尿路上皮癌的发生与多种因素相关，包括化学物质暴露（如芳香胺类、吸烟）、慢性炎症刺激（如膀胱慢性感染、膀胱结石）、遗传因素（如遗传性非息肉病性结直肠癌综合征、Li-Fraumeni综合征）以及年龄、性别、既往泌尿系统手术史等其他因素，发病风险随年龄增长而增，男性高于女性，有泌尿系统手术史复发风险增加。
吸烟：吸烟是尿路上皮癌的常见致病因素之一。吸烟产生的多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，可通过血液循环进入泌尿系统，长期作用于尿路上皮细胞，导致细胞基因突变，引发尿路上皮癌。有研究显示，吸烟者患尿路上皮癌的风险比不吸烟者高2-4倍，且吸烟量越大、吸烟年限越长，患病风险越高。
慢性炎症刺激
膀胱慢性感染：长期的膀胱慢性感染，如大肠杆菌、变形杆菌等感染，可导致膀胱黏膜反复受损、修复，在这个过程中，细胞容易发生异常增殖，增加尿路上皮癌的发生风险。例如，慢性膀胱炎患者如果病情迁延不愈，经过数年甚至数十年的发展，可能逐渐演变为尿路上皮癌。
膀胱结石：膀胱结石长期刺激膀胱黏膜，会使膀胱黏膜上皮发生鳞状化生，进而增加尿路上皮癌的发生几率。膀胱结石引起的机械性刺激和炎症反应，持续作用于膀胱黏膜，破坏正常的细胞结构和功能，促使细胞发生恶变。
遗传因素
遗传性非息肉病性结直肠癌综合征（HNPCC）：这是一种常染色体显性遗传病，与尿路上皮癌的发生密切相关。患者由于错配修复基因（如MLH1、MSH2等）突变，导致DNA修复功能缺陷，容易发生基因突变积累，从而引发包括尿路上皮癌在内的多种肿瘤。有家族史的人群中，如果存在HNPCC相关基因缺陷，患尿路上皮癌的风险明显高于普通人群。
Li-Fraumeni综合征：该综合征是由TP53基因突变引起的，患者患多种肿瘤的风险均显著升高，其中包括尿路上皮癌。TP53基因是重要的肿瘤抑制基因，其突变会导致细胞生长、增殖和凋亡调控失常，使细胞更容易发生癌变。
其他因素
年龄：尿路上皮癌的发病风险随年龄增长而增加，多见于50岁以上的人群。随着年龄的增加，人体的各项生理功能逐渐衰退，细胞的修复和免疫功能下降，对致癌因素的抵御能力减弱，使得尿路上皮细胞更容易受到各种致癌因素的影响而发生癌变。
性别：男性患尿路上皮癌的几率高于女性。可能与男性的生活方式、接触某些职业性致癌物质的机会更多等因素有关。例如，男性在一些高风险职业中的暴露几率相对较高，从而增加了患病风险。
既往泌尿系统手术史：有过膀胱部分切除术等泌尿系统手术史的患者，尿路上皮癌的复发风险增加。手术导致膀胱黏膜的结构和功能发生改变，残留的尿路上皮细胞长期处于特殊的微环境中，更容易发生恶变。
