骨肉瘤病因未完全明确，与遗传因素（部分有遗传易感性，家族性病例罕见）、基因突变（p53、RB基因异常致细胞生长调控失常、周期紊乱）、放疗因素（青少年时期放疗后风险增加）、化学物质接触（长期接触含砷等化学物质风险可能增加）、病毒感染（EB病毒等可能参与但机制待明确）相关，青少年受影响更显著，应避免不必要放疗、减少接触可疑化学物质，有遗传家族史者加强监测。
一、遗传因素
部分骨肉瘤具有遗传易感性，某些遗传性疾病可能增加骨肉瘤的发病风险。例如，视网膜母细胞瘤患者发生第二恶性肿瘤骨肉瘤的风险显著升高，这与视网膜母细胞瘤相关的基因突变有关。在一些家族性病例中，多个家庭成员可能携带与骨肉瘤发病相关的遗传突变，但此类遗传性骨肉瘤相对较为罕见。
二、基因突变
p53基因：p53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变与多种肿瘤的发生发展相关。在骨肉瘤中，p53基因的突变可能导致细胞的生长调控失常，使得细胞异常增殖，进而引发骨肉瘤。例如，研究发现约有一定比例的骨肉瘤患者存在p53基因的突变，这会影响细胞对DNA损伤的修复以及细胞凋亡的调控，从而促进肿瘤的形成。
RB基因：视网膜母细胞瘤基因（RB基因）的异常也与骨肉瘤有关。RB基因的功能丧失会影响细胞周期的调控，正常情况下RB基因可以抑制细胞从G1期进入S期，当RB基因发生突变或失活时，细胞周期调控紊乱，细胞过度增殖，增加了骨肉瘤的发病几率。
三、放疗因素
接受过放疗的患者，尤其是青少年时期接受过放疗的人群，后续发生骨肉瘤的风险会增加。放疗可能导致细胞的DNA损伤，引起基因突变，进而诱发骨肉瘤。例如，因某些良性疾病（如良性骨肿瘤、皮肤病等）接受过胸部、骨盆等部位放疗的患者，在放疗后的若干年，骨肉瘤的发病风险较未接受放疗的人群明显升高。
四、化学物质接触
长期接触某些化学物质可能与骨肉瘤的发生有关。例如，接触含砷的化学物质、油漆中的某些成分等。有研究表明，长期在含有较高浓度化学污染物环境中工作或生活的人群，骨肉瘤的发病风险可能增加。这些化学物质可能通过影响细胞的遗传物质，导致基因突变，从而引发骨肉瘤。
五、病毒感染
某些病毒感染可能与骨肉瘤的发病存在关联。例如，EB病毒（Epstein-Barrvirus）与一些恶性肿瘤的发生有关，虽然目前关于EB病毒与骨肉瘤的确切关系还在进一步研究中，但有一些初步的研究提示EB病毒感染可能参与了骨肉瘤细胞的转化过程。不过，这方面的机制还需要更多深入的研究来明确。
对于青少年群体，由于其处于骨骼生长发育的关键时期，上述因素对骨肉瘤发病的影响可能更为显著。在生活中，应尽量避免不必要的放疗暴露，减少接触可疑化学物质的机会，对于有遗传家族史的人群，需加强监测，以便早期发现、早期治疗骨肉瘤。
