原发性肝癌的发生与多种因素相关，包括乙肝病毒、丙肝病毒感染，肝硬化，酒精性肝病，黄曲霉毒素暴露，遗传因素，以及糖尿病、肥胖、吸烟等其他因素，这些因素通过不同机制增加原发性肝癌的发生风险，如乙肝、丙肝感染可致慢性肝炎、肝硬化进而引发肝癌，黄曲霉毒素可致基因突变诱发肝癌等。
一、病毒性肝炎感染
1.乙肝病毒感染：乙型肝炎病毒（HBV）感染是原发性肝癌的重要危险因素。长期的乙肝病毒感染可导致慢性肝炎、肝纤维化，进而发展为肝硬化，在此基础上发生肝癌的风险显著增加。大量流行病学研究表明，HBV感染者发生原发性肝癌的风险比非感染者高数十倍。例如，在一些乙肝高发地区，原发性肝癌患者中HBV感染率明显高于其他地区。
2.丙肝病毒感染：丙型肝炎病毒（HCV）感染也是原发性肝癌的危险因素之一。HCV感染后可引起慢性丙型肝炎，逐渐进展为肝硬化，最终发展为肝癌。研究发现，丙肝相关的肝硬化患者发生肝癌的年发生率约为1%-4%，高于乙肝相关肝硬化患者。
二、肝硬化
肝硬化与原发性肝癌的发生密切相关，大部分原发性肝癌患者合并有肝硬化。在我国，肝硬化多由乙肝、丙肝感染引起，其次还可能与酒精性肝病、自身免疫性肝病等有关。肝硬化时，肝脏正常结构被破坏，肝细胞再生过程中容易发生异常，导致基因突变，进而引发肝癌。例如，酒精性肝硬化患者如果继续大量饮酒，会进一步加重肝脏损伤，增加肝癌发生风险。
三、酒精性肝病
长期大量饮酒可导致酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化等。酒精在肝脏代谢过程中产生的乙醛等有害物质会损伤肝细胞，引起肝细胞的炎症、坏死和纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝癌。有研究显示，长期大量饮酒者患原发性肝癌的风险比非饮酒者明显升高。
四、黄曲霉毒素暴露
黄曲霉毒素是一种强致癌物质，主要由黄曲霉和寄生曲霉产生。长期摄入被黄曲霉毒素污染的食物，如霉变的花生、玉米等，可增加原发性肝癌的发生风险。黄曲霉毒素B1是其中致癌性最强的一种，它可以通过抑制肝细胞的DNA修复机制，导致基因突变，从而诱发肝癌。在一些黄曲霉毒素污染严重的地区，原发性肝癌的发病率相对较高。
五、遗传因素
某些遗传因素也与原发性肝癌的发生有关。例如，遗传性血色病患者由于铁代谢异常，过多的铁沉积在肝脏，可导致肝硬化和肝癌。另外，一些与肝癌相关的基因突变，如p53基因、APC基因等的突变，可能增加个体患原发性肝癌的易感性。有家族肝癌病史的人群，其患原发性肝癌的风险比普通人群高，这提示遗传因素在原发性肝癌的发生中起到一定作用。
六、其他因素
1.糖尿病：糖尿病患者患原发性肝癌的风险可能增加。糖尿病引起的代谢紊乱，如高胰岛素血症等，可能促进肝癌细胞的生长和增殖。研究发现，糖尿病患者发生原发性肝癌的风险比非糖尿病患者高约2倍。
2.肥胖：肥胖可通过引起胰岛素抵抗、慢性炎症等机制增加原发性肝癌的发生风险。肥胖者体内脂肪堆积，导致肝脏脂肪变性，进而发展为非酒精性脂肪性肝病，最终可能进展为肝癌。例如，肥胖相关的非酒精性脂肪性肝炎患者发生肝癌的风险较正常体重者升高。
3.吸烟：吸烟也可能与原发性肝癌的发生有关。烟草中的多种致癌物质可通过血液循环到达肝脏，损伤肝细胞，增加肝癌发生的可能性。虽然吸烟不是原发性肝癌的主要危险因素，但它是一个可能的协同因素，与其他危险因素共同作用增加患癌风险。
