肝癌的发生与多种因素相关，包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染，各种原因引起的肝硬化尤其是乙肝、丙肝相关肝硬化，酒精性肝病，黄曲霉毒素污染，代谢相关脂肪性肝病，遗传因素如遗传性血色病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症，以及长期接触某些化学物质、自身免疫性肝病、吸烟等，这些因素或直接或间接导致肝细胞病变、基因异常等进而引发肝癌，部分因素存在性别等差异及与其他因素共同作用情况。
一、病毒性肝炎
（一）乙型肝炎病毒（HBV）
全球约50%的肝癌与HBV感染相关。HBV感染后，病毒基因组可整合到宿主肝细胞基因组中，引起宿主细胞基因表达异常，导致肝细胞增殖失控，逐步发展为肝癌。在一些HBV高流行地区，如中国，慢性HBV感染是肝癌最主要的危险因素，儿童期感染HBV者发生肝癌的风险比成人期感染高得多，因为儿童期免疫系统不完善，更易导致病毒持续感染和肝脏长期慢性炎症损伤。
（二）丙型肝炎病毒（HCV）
约15%-25%的肝癌与HCV感染有关。HCV感染后，病毒在肝细胞内复制，引起免疫反应损伤肝细胞，长期的炎症刺激可促使肝细胞发生恶变。HCV感染的慢性肝炎患者中，经过10-30年左右可能逐渐发展为肝硬化，进而进展为肝癌，男性HCV感染者发生肝癌的风险可能相对高于女性，但具体机制尚不完全明确，可能与性激素对免疫和肝脏代谢等方面的影响有关。
二、肝硬化
各种原因引起的肝硬化，尤其是乙肝、丙肝相关的肝硬化，是肝癌的重要癌前病变。肝硬化时，肝细胞反复坏死和再生，导致肝内纤维组织增生和肝细胞结节状再生，在此过程中肝细胞的基因容易发生突变，进而发展为肝癌。一般来说，肝硬化患者发生肝癌的年发生率约为3%-6%，其中酒精性肝硬化患者发生肝癌的风险也不容忽视，长期大量饮酒导致的肝硬化，酒精及其代谢产物乙醛等可损伤肝细胞，促进肝硬化和肝癌的发生，男性长期大量饮酒者风险相对更高一些。
三、酒精性肝病
长期大量饮酒可引起酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化等。酒精在肝脏代谢过程中产生的乙醛等有害物质可直接损伤肝细胞，导致肝细胞脂肪变性、炎症坏死和纤维化，进而发展为肝硬化和肝癌。研究表明，每日饮酒量超过40g（相当于40度白酒100ml）且持续5年以上的人群，发生酒精性肝病相关肝癌的风险显著增加，男性由于饮酒习惯等因素，相对女性可能更易受到酒精性肝病相关肝癌的威胁。
四、黄曲霉毒素
黄曲霉毒素是一种强致癌物质，主要由黄曲霉和寄生曲霉产生，常污染玉米、花生、稻米等谷类作物。人食用了被黄曲霉毒素污染的食物后，黄曲霉毒素B1等可通过肝脏代谢，形成的代谢产物可与肝细胞DNA结合，引起基因突变，导致肝癌发生。在一些黄曲霉毒素污染严重的地区，如非洲部分地区和中国的某些农村地区，肝癌的发生率明显升高，儿童如果长期暴露于黄曲霉毒素污染的环境中，由于其肝脏解毒和代谢功能尚未完全发育成熟，受到的危害可能更严重。
五、代谢相关脂肪性肝病
随着肥胖和糖尿病等疾病的流行，代谢相关脂肪性肝病的发病率逐渐上升，它也与肝癌的发生相关。肥胖导致的胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱等可引起肝脏脂肪沉积、炎症和氧化应激，进而发展为脂肪性肝炎、肝纤维化，最终可能进展为肝癌。尤其是合并有糖尿病的代谢相关脂肪性肝病患者，发生肝癌的风险进一步增加，男性和女性在肥胖和糖尿病相关的代谢相关脂肪性肝病发生肝癌的风险上可能没有明显的性别差异，但与个体的代谢指标控制情况密切相关，如血糖、血脂等控制不佳者风险更高。
六、遗传因素
某些遗传性疾病与肝癌的发生相关，如遗传性血色病，患者由于铁代谢异常，体内铁过载，过多的铁可导致肝细胞氧化损伤、炎症和纤维化，增加肝癌发生的风险；α-1抗胰蛋白酶缺乏症患者，由于肝脏内异常的α-1抗胰蛋白酶积聚，可引起肝脏病变，进而发展为肝癌。遗传因素在肝癌发生中起到一定的作用，但通常是与其他环境和生活因素共同作用导致肝癌的发生，有肝癌家族遗传史的人群，其发生肝癌的风险比无家族遗传史的人群要高，但并非一定会患肝癌，通过早期筛查等措施可以早期发现病变并进行干预。
七、其他因素
长期接触某些化学物质，如亚硝胺类、有机氯农药等，也可能增加肝癌的发生风险；一些自身免疫性肝病患者，如自身免疫性肝炎患者，如果病情长期不缓解，也可能发展为肝硬化和肝癌；此外，吸烟虽然主要与肺癌等疾病关系更密切，但也可能通过影响全身的氧化应激和炎症状态等间接参与肝癌的发生过程。
