间质性肺疾病患者出现呼吸困难与肺组织病变致气体交换障碍、气道病变及通气功能异常、呼吸肌功能异常相关，肺组织病变可致肺泡结构破坏、肺间质纤维化影响顺应性，气道病变有小气道受累、通气-血流比例失调，呼吸肌会疲劳致功能异常，不同年龄、生活方式、病史等因素会影响呼吸困难表现。
肺组织病变导致气体交换障碍
肺泡结构破坏：间质性肺疾病会使肺泡壁增厚、纤维化等，影响肺泡的正常结构和功能。例如特发性肺纤维化患者，肺泡壁纤维组织增生，肺泡弹性减退，气体在肺泡内的交换面积减少，氧气难以从肺泡扩散到毛细血管，同时二氧化碳排出也受影响，进而导致机体缺氧，刺激呼吸中枢，引起呼吸困难。从年龄角度看，老年患者可能本身肺功能储备就相对较差，肺组织病变对其气体交换功能的影响更为显著，呼吸困难症状可能更明显。
肺间质纤维化影响肺的顺应性：肺顺应性是指肺扩张的难易程度，间质性肺疾病引起肺间质纤维化时，肺顺应性降低，意味着肺变得僵硬，需要更大的力量才能扩张。无论是儿童还是成人患间质性肺疾病，肺顺应性的改变都会导致呼吸做功增加，患者会感觉吸气费力，从而出现呼吸困难。对于儿童，其肺组织相对娇嫩，肺间质纤维化对肺顺应性的影响可能会更早、更严重地影响呼吸功能，导致呼吸困难较早出现且可能影响生长发育等。
气道病变及通气功能异常
小气道受累：间质性肺疾病可累及小气道，导致小气道狭窄、阻塞。炎症细胞浸润、纤维组织增生等可使小气道管腔变窄，气流通过受阻，患者表现为呼气性呼吸困难。在生活方式方面，长期吸烟的间质性肺疾病患者，其气道本身可能已有一定损伤，再加上间质性肺疾病导致的小气道病变，会进一步加重通气功能障碍，呼吸困难症状可能更严重。对于女性患者，若有长期接触有害气体等生活方式，也可能增加气道受累的风险，加重呼吸困难。
通气-血流比例失调：正常情况下，通气和血流比例是相对匹配的，间质性肺疾病患者由于肺组织病变不均匀，部分肺泡通气不足，而血流相对正常，导致通气-血流比例降低；或者部分肺泡血流减少，而通气相对正常，导致通气-血流比例增高，这都会影响气体交换，引起缺氧，进而引发呼吸困难。不同病史的患者，如既往有反复肺部感染病史的间质性肺疾病患者，其通气-血流比例失调情况可能更为复杂，呼吸困难表现也会有所不同。
呼吸肌功能异常
呼吸肌疲劳：为了克服肺组织病变导致的呼吸阻力增加，呼吸肌需要更加用力收缩。长期的过度用力会导致呼吸肌疲劳，呼吸肌收缩力下降，进一步影响肺的通气和换气功能，加重呼吸困难。从年龄因素考虑，儿童呼吸肌力量相对较弱，更容易出现呼吸肌疲劳，在间质性肺疾病时，儿童的呼吸肌疲劳可能会使呼吸困难更快加重，影响呼吸功能恢复。老年患者呼吸肌本身功能逐渐减退，患间质性肺疾病时呼吸肌疲劳出现的概率更高，呼吸困难症状持续时间可能更长。
