尿路上皮癌的发生与遗传、环境、慢性炎症刺激及其他因素有关，遗传方面如Lynch综合征相关错配修复基因突变使风险增加；环境因素包括长期接触芳香胺类化学物质、吸烟、职业暴露等；慢性炎症刺激如长期膀胱慢性炎症、结石刺激可增加风险；其他因素有年龄性别差异及既往泌尿系统疾病史等，男性50岁以上发病风险高，有泌尿系统肿瘤史或盆腔放疗史者风险增加。
一、遗传因素
某些遗传综合征与尿路上皮癌的发生相关，如Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌综合征），这是一种常染色体显性遗传病，其发病机制与错配修复基因（如MLH1、MSH2等）的突变有关。携带这些突变基因的个体发生尿路上皮癌的风险显著增加，研究表明，Lynch综合征患者一生中患尿路上皮癌的累积风险可高达15%-50%，且发病年龄相对较早，女性患者患肾盂癌的风险也会升高。
二、环境因素
1.化学致癌物质
长期接触芳香胺类化学物质是尿路上皮癌重要的环境危险因素。例如，在染料、橡胶、纺织等行业工作的人群，由于长期接触苯胺、联苯胺等芳香胺类物质，其尿路上皮癌的发病率明显高于普通人群。研究发现，接触芳香胺类物质10年以上的人群，尿路上皮癌的发病风险比未接触者高2-3倍。这些化学物质进入人体后，可在膀胱内经过代谢转化为具有致癌活性的物质，损伤尿路上皮细胞的DNA，导致基因突变，进而引发尿路上皮癌。
吸烟也是一个重要的环境致癌因素。吸烟者患尿路上皮癌的风险比不吸烟者高2-3倍，且吸烟量越大、吸烟年限越长，发病风险越高。烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，这些物质可通过血液循环进入泌尿系统，作用于尿路上皮细胞，引起细胞的恶性转化。
2.职业暴露
除了上述提到的化工行业外，长期从事皮革加工、印刷等工作的人群也面临尿路上皮癌风险增加的情况。例如，皮革加工过程中使用的某些化学制剂以及印刷行业中的油墨等，都可能含有致癌物质，长期接触会增加尿路上皮癌的发病几率。
三、慢性炎症刺激
长期的膀胱慢性炎症与尿路上皮癌的发生密切相关。例如，慢性膀胱炎患者，由于炎症反复刺激尿路上皮细胞，会导致细胞不断修复和增殖，在这个过程中容易发生基因突变，从而增加尿路上皮癌的发生风险。一些泌尿系统结石患者，结石长期刺激膀胱黏膜，引起慢性炎症，也是尿路上皮癌的高危因素之一。有研究显示，慢性膀胱炎病史超过10年的患者，尿路上皮癌的发病风险比无慢性膀胱炎病史者高约4倍。
四、其他因素
1.年龄和性别
尿路上皮癌的发病率随年龄增长而升高，多见于50岁以上的人群。男性患尿路上皮癌的风险高于女性，男女发病比例约为3：1。这可能与男性的一些生活方式因素（如吸烟率相对较高等）以及生理结构等因素有关。
2.既往泌尿系统疾病史
有泌尿系统肿瘤病史的患者，再次发生尿路上皮癌的风险增加。例如，既往患有肾细胞癌、膀胱癌等泌尿系统肿瘤的患者，由于体内存在一些致癌的内环境因素，尿路上皮细胞发生恶变的几率更高。另外，接受过盆腔放疗的患者，放疗可能会损伤尿路上皮细胞的DNA，增加尿路上皮癌的发病风险，一般在放疗后数年可能逐渐出现尿路上皮癌的症状。
