胰岛素抵抗受多种因素影响，遗传因素使部分人群先天胰岛素敏感性低；肥胖中中心性肥胖及总体脂肪量增加可通过脂肪细胞分泌异常因子等致胰岛素抵抗；不良生活方式里高热量高脂肪饮食、膳食纤维不足、缺乏运动易诱发；疾病因素中2型糖尿病前期及多囊卵巢综合征会引发；药物因素如长期用糖皮质激素、某些抗精神病药物可能诱导，且不同因素对不同人群影响有差异。
肥胖
中心性肥胖：尤其是腹部脂肪堆积过多（内脏脂肪增多）是胰岛素抵抗的重要危险因素。脂肪细胞会分泌多种脂肪因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、瘦素、抵抗素等。其中，抵抗素可直接抑制胰岛素信号传导，导致肌肉、肝脏等组织对胰岛素的敏感性降低；TNF-α能干扰胰岛素受体后信号转导通路，影响葡萄糖的摄取和利用。无论是男性还是女性，腹部肥胖者发生胰岛素抵抗的概率均明显高于非肥胖者。在儿童和青少年中，如果存在肥胖问题，也可能因脂肪细胞分泌异常因子等机制引发胰岛素抵抗，进而增加未来患2型糖尿病等代谢性疾病的风险。
总体脂肪量增加：全身脂肪组织总量过多时，脂肪细胞体积增大，会影响胰岛素的作用。脂肪细胞增多导致胰岛素抵抗的机制还包括脂肪细胞对胰岛素的摄取和清除增加，使得血液中游离脂肪酸水平升高，游离脂肪酸可抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取，从而引发胰岛素抵抗。
不良生活方式
饮食因素
高热量、高脂肪饮食：长期摄入过多高热量、高脂肪食物，会使机体能量摄入远超消耗，导致体重增加，进而诱发胰岛素抵抗。例如过多摄入饱和脂肪酸，会影响胰岛素受体的功能以及胰岛素信号转导过程。有研究表明，长期高糖饮食也会促使胰岛素抵抗发生，高糖饮食导致血糖波动较大，胰腺需要分泌更多胰岛素来维持血糖稳定，长期如此会使胰岛素受体敏感性下降。
膳食纤维摄入不足：膳食纤维有助于调节血糖和血脂，若饮食中膳食纤维摄入不足，会影响肠道菌群平衡以及血糖、血脂的代谢，增加胰岛素抵抗的发生风险。
缺乏运动：长期缺乏体育锻炼会使肌肉量减少，肌肉是胰岛素介导的葡萄糖摄取的主要场所之一，肌肉量下降会降低葡萄糖的摄取能力。同时，运动不足还会导致机体代谢率降低，脂肪堆积增加，进一步促进胰岛素抵抗的形成。无论是儿童、成年人还是老年人，缺乏运动都会增加胰岛素抵抗的发生几率，例如成年人每周如果不能保证至少150分钟的中等强度有氧运动，就更容易出现胰岛素抵抗相关的代谢异常。
疾病因素
2型糖尿病前期：在2型糖尿病发展过程中，机体往往先出现胰岛素抵抗，随后才会出现胰岛β细胞功能逐渐减退。例如在糖耐量受损阶段，机体已经存在胰岛素敏感性降低的情况，此时血糖调节已经出现异常，胰岛素抵抗使得血糖不能被有效地摄取和利用，进一步刺激胰岛β细胞分泌更多胰岛素，但随着病情进展，β细胞功能逐渐失代偿，就会发展为典型的2型糖尿病。
多囊卵巢综合征（PCOS）：多见于女性PCOS患者，患者体内存在高雄激素血症和胰岛素抵抗并存的情况。高雄激素水平会影响胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗发生；同时，胰岛素抵抗又会进一步加重高雄激素血症等代谢紊乱。PCOS患者中胰岛素抵抗的发生与卵巢功能异常、内分泌失调等多种因素相关，这种胰岛素抵抗会影响患者的月经周期、排卵功能以及糖脂代谢等多方面。
药物因素
某些药物长期使用可能会诱发胰岛素抵抗。例如长期使用糖皮质激素，它可以促进肝糖原异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，还会抑制胰岛素与其受体的结合，从而导致胰岛素抵抗的发生。还有一些用于治疗精神疾病的药物，如某些抗精神病药物，也可能通过影响神经-内分泌-代谢轴，引起胰岛素抵抗。不同个体对药物引起胰岛素抵抗的敏感性可能不同，年龄、基础健康状况等因素都会影响药物导致胰岛素抵抗的发生概率和严重程度，比如老年人由于本身代谢功能相对减退，使用某些可能引起胰岛素抵抗的药物时风险相对更高。
