呼吸衰竭可由多种原因引起，包括气道、肺实质和肺血管疾病，如COPD急性加重、重症肺炎、肺栓塞等；胸廓与胸膜疾病，如严重胸廓畸形、大量胸腔积液等；神经肌肉疾病，如中枢神经系统疾病、周围神经病变、肌肉疾病等；还有低氧血症导致的适应性改变相关因素，如高海拔适应不良、严重贫血等，以及医源性因素，如药物导致呼吸抑制、机械通气参数不当等，新生儿早产和老年人自身特点也易引发呼吸衰竭。
一、气道、肺实质和肺血管疾病相关原因
气道疾病：各种原因引起的气道阻塞均可导致呼吸衰竭，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、支气管哮喘急性发作等。COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，主要累及肺部，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应，急性加重时气道分泌物增多，进一步加重气道阻塞。支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，若病情控制不佳，急性发作时可导致气道狭窄，通气功能障碍。
肺实质疾病：重症肺炎是常见的引起呼吸衰竭的肺实质疾病之一，细菌、病毒、真菌等病原体感染肺部后，引起肺部炎症反应，肺泡和间质水肿、渗出，影响气体交换。例如，病毒性肺炎中，流感病毒、新冠病毒等感染可导致肺组织广泛炎症，使得氧合功能下降。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）也是重要原因，多种肺内和肺外因素可诱发，如严重肺挫伤、胃内容物吸入等，肺内形成大量渗出，肺顺应性降低，肺容积减少，导致严重的通气/血流比例失调和弥散障碍，出现顽固性低氧血症。
肺血管疾病：肺栓塞是较为常见的肺血管疾病相关原因，体循环的各种栓子脱落阻塞肺动脉及其分支，引起肺循环障碍。如下肢深静脉血栓脱落，随血流到达肺动脉，堵塞血管，使肺通气/血流比例失调，影响气体交换，严重时可导致呼吸衰竭。
二、胸廓与胸膜疾病相关原因
胸廓疾病：严重的胸廓畸形，如严重脊柱侧凸，会影响胸廓的正常扩张和收缩，导致肺容积减少，通气功能受限。胸廓外伤引起的胸廓骨折、胸腔积气积血等，会破坏胸廓的完整性和正常的呼吸运动，影响肺部的通气功能。例如，多根多处肋骨骨折造成胸壁软化，出现反常呼吸运动，使肺的通气功能严重受损。
胸膜疾病：大量的胸腔积液或气胸可压迫肺组织，导致肺组织压缩，肺容积减小，影响肺的通气和换气功能。例如，大量气胸时，气体占据胸腔，压迫肺组织，使其不能正常扩张，通气量减少；大量胸腔积液时，液体压迫肺组织，使肺组织受压萎缩，气体交换面积减少，从而引起呼吸衰竭。
三、神经肌肉疾病相关原因
中枢神经系统疾病：脑血管意外（如脑出血、脑梗死）、颅脑外伤、颅内肿瘤等病变可累及呼吸中枢，导致呼吸中枢的调控功能障碍，使呼吸节律和深度异常，通气量不足。例如，脑干出血可能直接影响呼吸中枢，导致呼吸频率减慢、呼吸幅度减小，进而引起气体交换不足。
周围神经病变：吉兰-巴雷综合征等疾病可累及周围神经，导致神经传导功能障碍，使呼吸肌的运动功能受到影响。该疾病主要损害多数脊神经根和周围神经，也常累及脑神经，当累及支配呼吸肌的神经时，呼吸肌无力，导致通气不足。
肌肉疾病：重症肌无力是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病，主要由于神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体受损引起。患者的呼吸肌（如膈肌、肋间肌等）无力，导致呼吸动力不足，引起通气功能障碍。进行性肌营养不良等肌肉疾病也可因呼吸肌受累，逐渐出现呼吸功能不全。
四、其他因素相关原因
低氧血症导致的适应性改变相关：长时间处于高海拔地区，由于空气中氧分压降低，人体可出现一系列适应性改变，但如果适应不良，可能导致缺氧性肺血管收缩等功能紊乱，影响气体交换，长期可引起慢性高原性呼吸衰竭。另外，严重贫血时，血红蛋白含量减少，携氧能力下降，导致组织缺氧，即使在静息状态下也可能出现呼吸加快、加深等代偿表现，严重时可发展为呼吸衰竭。
医源性因素相关：某些药物的使用可能导致呼吸抑制，如镇静催眠药、阿片类镇痛药等。在临床治疗过程中，机械通气参数设置不当也可能引起呼吸衰竭相关问题，例如潮气量过小导致通气不足，或者呼气末正压过高影响静脉回流等。此外，长时间吸入氧浓度过高的气体，可能导致氧中毒，引起肺损伤，影响气体交换功能。对于新生儿而言，早产可能导致其呼吸中枢发育不完善、肺表面活性物质缺乏等，容易发生呼吸衰竭；而对于老年人，其呼吸功能本身存在生理性减退，合并肺部感染等疾病时更易发生呼吸衰竭，且病情往往较为严重，因为老年人各器官功能衰退，对缺氧和二氧化碳潴留的耐受能力下降，机体的代偿能力减弱。
