乙肝病毒无法从体内清除受病毒、宿主及治疗相关因素影响。病毒方面有持续复制（整合形成cccDNA持续转录）和变异（致耐药或逃避免疫）；宿主方面儿童免疫系统未熟易免疫耐受，免疫低下者难识别攻击病毒，肝细胞损伤修复微环境利病毒维持；治疗方面存不规范，如免疫耐受期过早治、疗程不足、药物选择不合理致病毒难清除。
病毒持续复制：乙肝病毒是一种嗜肝DNA病毒，它会整合到宿主肝细胞的基因组中，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA是乙肝病毒持续复制的模板，难以被彻底清除，即使血液中的乙肝病毒DNA被抑制，cccDNA仍可在肝细胞内持续存在并不断转录产生新的病毒颗粒，导致病毒持续复制，使得乙肝病毒难以从体内清除。例如相关研究发现，乙肝患者肝细胞内的cccDNA始终是病毒持续存在的根源。
病毒变异：乙肝病毒容易发生变异，特别是在抗病毒治疗过程中，病毒可能发生变异从而对药物产生耐药性，或者改变病毒的抗原性等，使得免疫系统难以有效识别和清除病毒，也会导致乙肝病毒无法被彻底清除。比如部分患者在长期服用核苷（酸）类似物抗病毒药物后，会出现病毒变异情况，进而影响病毒的清除效果。
宿主方面的因素
免疫系统功能缺陷
儿童患者：婴幼儿时期感染乙肝病毒，由于免疫系统尚未完全发育成熟，可能不能有效地启动针对乙肝病毒的免疫清除反应，容易形成免疫耐受状态，使得乙肝病毒难以被清除。例如有研究表明，新生儿期感染乙肝病毒后，约90%会发展为慢性感染，就是因为婴幼儿免疫系统不成熟，不能有效清除病毒。
免疫力低下人群：如患有艾滋病等免疫缺陷疾病的患者，或者长期使用免疫抑制剂的患者，其免疫系统功能受到抑制，无法正常识别和攻击乙肝病毒，导致乙肝病毒在体内持续存在，难以被清除。
肝细胞损伤修复机制：肝细胞在受到乙肝病毒感染后，会发生炎症反应等损伤，机体在修复肝细胞损伤的过程中，可能为乙肝病毒的持续存在提供了一定的环境。例如肝细胞炎症修复过程中形成的微环境可能有利于乙肝病毒cccDNA的维持和病毒的复制，使得乙肝病毒难以被彻底清除。
治疗相关因素
抗病毒治疗不规范
用药时机不当：如果在乙肝患者处于免疫耐受期时就过早进行抗病毒治疗，往往效果不佳，因为此时机体免疫系统对乙肝病毒处于耐受状态，抗病毒治疗难以有效打破这种耐受，导致病毒无法清除。
疗程不足：乙肝抗病毒治疗需要足够的疗程，如果过早停药，容易导致病毒反弹，使得乙肝病毒又重新在体内复制，无法实现彻底清除病毒的目标。例如多项临床研究显示，核苷（酸）类似物抗病毒治疗疗程不足时，复发率明显升高。
药物选择不合理：没有根据患者的具体情况选择合适的抗病毒药物，或者患者对药物不敏感等，都可能导致乙肝病毒无法被有效清除。比如部分患者可能对某种核苷（酸）类似物耐药，而没有及时更换更合适的药物进行治疗。
