内分泌疾病致病机制涵盖激素分泌与调节失衡（包括激素合成障碍、受体异常）、遗传因素（单基因遗传病、表观遗传调控）、环境因素（内分泌干扰物暴露、生活方式影响）、自身免疫因素（抗体介导腺体破坏、免疫调节失衡），特殊人群（儿童、妊娠期、老年人）有不同致病特点与干预策略。
一、内分泌疾病的核心致病机制：激素分泌与调节失衡
内分泌疾病的核心病理基础是激素分泌异常或靶器官对激素反应异常，导致生理功能失调。激素分泌失衡可分为分泌过多（如甲状腺功能亢进症）、分泌不足（如甲状腺功能减退症）及激素作用异常（如胰岛素抵抗）三类。临床研究显示，约80%的内分泌疾病与下丘脑-垂体-靶腺轴调节异常直接相关，其中下丘脑病变占15%~20%，垂体病变占25%~30%，靶腺自身病变占40%~50%。
1.1激素合成障碍
激素合成依赖特定酶系统，基因突变导致酶缺陷是先天性内分泌疾病的主因。例如，21-羟化酶缺乏症占先天性肾上腺皮质增生症的95%，因CYP21A2基因突变导致皮质醇合成受阻，引发肾上腺皮质醇和盐皮质激素分泌失衡。研究证实，该病在新生儿中的发病率为1/10000~1/20000，且存在地域差异。
1.2激素受体异常
靶细胞受体结构或功能异常可导致激素抵抗。如胰岛素受体基因突变引发的A型胰岛素抵抗综合征，患者空腹胰岛素水平可高达正常值的10倍以上，但血糖控制仍差。临床数据显示，该病发病率约为1/100万，多见于年轻女性。
二、遗传因素：基因变异与表观遗传调控
约30%~50%的内分泌疾病具有明确遗传背景，涉及单基因突变、多基因交互及表观遗传修饰。
2.1单基因遗传病
多囊卵巢综合征（PCOS）患者中，约10%存在DENND1A基因变异，该基因通过调控促性腺激素释放激素（GnRH）分泌影响卵巢功能。另一项研究发现，家族性高胆固醇血症患者LDLR基因突变率达60%~80%，导致低密度脂蛋白受体功能缺失，引发早发冠心病。
2.2表观遗传调控
环境因素通过DNA甲基化、组蛋白修饰等机制影响激素相关基因表达。孕期营养不良可导致胎儿IGF2基因高甲基化，成年后患代谢综合征的风险增加3倍。动物实验证实，高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，瘦素受体基因启动子区甲基化水平升高40%，导致瘦素抵抗。
三、环境因素：化学物质暴露与生活方式影响
3.1内分泌干扰物暴露
双酚A（BPA）、邻苯二甲酸酯等环境化学物可模拟或拮抗激素作用。流行病学调查显示，职业暴露于BPA的工人血清游离甲状腺素（FT4）水平较对照组降低15%，促甲状腺激素（TSH）升高20%。儿童期邻苯二甲酸酯暴露与青春期提前的相关性OR值为1.8（95%CI1.2~2.7）。
3.2生活方式干预
肥胖是胰岛素抵抗的核心诱因，BMI每增加5kg/m2，2型糖尿病发病风险上升1.8倍。规律运动可通过激活AMPK通路改善胰岛素敏感性，每周150分钟中等强度运动可使糖化血红蛋白（HbA1c）下降0.5%~1.0%。睡眠不足（<6小时/日）可抑制生长激素分泌，导致儿童身高增长滞后。
四、自身免疫因素：抗体介导的腺体破坏
自身免疫性内分泌疾病占全部内分泌疾病的20%~30%，以1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎为代表。
4.1抗体特异性
1型糖尿病患者中，90%存在谷氨酸脱羧酶抗体（GADA），该抗体通过T细胞介导的免疫反应破坏胰岛β细胞。研究显示，GADA阳性者5年内进展为糖尿病的风险达85%。
4.2免疫调节失衡
调节性T细胞（Treg）功能缺陷是自身免疫内分泌病的重要机制。桥本甲状腺炎患者外周血Treg比例较健康人降低30%，且抑制功能减弱。临床试验表明，低剂量IL-2治疗可恢复Treg功能，使甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）滴度下降40%。
五、特殊人群的致病特点与干预策略
5.1儿童内分泌疾病
先天性肾上腺皮质增生症患儿需在出生后72小时内启动糖皮质激素替代治疗，延迟治疗可导致低钠血症、休克等严重并发症。儿童性早熟（女孩<8岁，男孩<9岁）中，60%为特发性，需通过GnRH激动剂抑制下丘脑-垂体-性腺轴。
5.2妊娠期内分泌变化
妊娠期甲状腺激素需求量增加50%，孕早期TSH参考范围应下调至0.1~2.5mIU/L。未控制的甲亢可使流产率升高3倍，孕晚期需将甲巯咪唑替换为丙硫氧嘧啶以减少胎儿畸形风险。
5.3老年人内分泌调整
老年男性睾酮水平每年下降1%，低睾酮血症（<300ng/dL）与骨质疏松、认知障碍相关。但睾酮补充治疗需严格评估前列腺癌风险，PSA>4ng/mL者禁用。老年女性绝经后雌激素替代治疗需个体化，单纯子宫切除者可选用雌激素单药治疗，保留子宫者需联合孕激素。
