阻塞性肺气肿的发病与多种因素相关，包括吸烟使气道损伤、炎症及平滑肌收缩致风险增加；长期接触职业性粉尘和化学物质引发气道炎症；室外和室内空气污染损伤气道；反复气道感染损伤气道上皮；蛋白酶-抗蛋白酶失衡破坏肺组织等，不同人群因不同因素患病风险各异。
一、吸烟因素
吸烟是阻塞性肺气肿的重要病因之一。烟草中含有的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低；支气管黏膜充血水肿、黏液分泌增多、气道净化能力下降；还会刺激黏膜下感受器，使副交感神经功能亢进，引起支气管平滑肌收缩，气道阻力增加。长期大量吸烟的人群，气道炎症持续存在，逐渐发展为肺气肿，男性由于吸烟率相对较高等因素，受其影响患阻塞性肺气肿的风险可能相对更高一些，而长期处于吸烟环境中的人群（包括被动吸烟人群）也会增加患病风险。
二、职业性粉尘和化学物质
1.职业性粉尘：长期接触职业性粉尘，如煤矿粉尘、棉尘、化工粉尘等，这些粉尘被吸入气道后，可引起气道的炎症反应。粉尘颗粒可直接损伤气道上皮，导致气道的防御功能下降，炎症细胞浸润，进而影响气道的正常结构和功能，随着时间的推移，易引发肺气肿。例如在一些煤矿开采作业环境中工作的人群，长期吸入煤矿粉尘，患阻塞性肺气肿的概率明显高于普通人群。
2.化学物质：接触有害化学物质，如烟雾、变应原、工业废气及室内空气污染等。其中某些化学物质具有刺激性和毒性，会损伤气道上皮细胞，破坏气道的正常生理功能，促使肺气肿的发生发展。比如长期在化学工业污染环境中工作的人员，长期接触工业废气等，患病风险增加。
三、空气污染
1.室外空气污染：大气中的有害气体，如二氧化硫、二氧化氮、氯气等，可损伤气道黏膜上皮及其纤毛功能，使气道净化功能下降。同时还可引起支气管痉挛，增加气道阻力。长期暴露在污染的室外空气中，尤其是工业发达地区、交通繁忙地段等，空气中污染物浓度较高，人群患阻塞性肺气肿的风险升高。例如在一些重工业城市，由于工业排放废气较多，当地居民患阻塞性肺气肿的比例相对较高。
2.室内空气污染：室内空气污染也不容忽视，如燃料燃烧产生的烟尘、烹饪时产生的油烟、室内装饰材料释放的甲醛等有害气体。长期处于这样的室内环境中，同样会对气道造成损伤，引发炎症反应，逐渐导致肺气肿。比如一些使用传统燃煤炉灶烹饪的家庭，室内空气污染严重，居住人群患病风险增加。
四、感染因素
反复的气道感染是阻塞性肺气肿发生发展的重要因素之一。病毒、细菌、支原体等感染可引起气道黏膜的炎症，损伤气道上皮，导致气道狭窄、黏液分泌增加，进一步影响气道的通气功能。儿童时期如果反复发生呼吸道感染，可能会影响肺部的正常发育，为成年后患阻塞性肺气肿埋下隐患；而老年人由于机体免疫力下降，也更容易受到病原体的侵袭，反复的感染会加重肺部的损伤，促进肺气肿的形成。例如儿童时期频繁患肺炎等呼吸道感染性疾病，成年后患阻塞性肺气肿的可能性较感染少的人群高。
五、蛋白酶-抗蛋白酶失衡
体内的蛋白酶和抗蛋白酶系统保持平衡，以维持肺组织的正常结构。当蛋白酶增多或抗蛋白酶不足时，可导致肺组织破坏，发生肺气肿。例如吸烟等因素可使中性粒细胞释放弹性蛋白酶增多，而抗胰蛋白酶对弹性蛋白酶有抑制作用，当抗胰蛋白酶缺乏时（如先天性抗胰蛋白酶缺乏症患者），弹性蛋白酶的活性增强，过多的弹性蛋白酶会破坏肺组织中的弹性纤维，使肺泡壁弹性减退，肺泡融合形成肺气肿。先天性抗胰蛋白酶缺乏症患者多在青少年时期就会出现肺气肿相关表现，且病情进展较快，这类特殊人群由于遗传因素导致发病风险显著升高。
