硬皮病性肺间质纤维化的诊断从临床表现评估、影像学检查、肺功能检查、实验室检查、组织病理学检查等方面进行，临床表现有呼吸困难、干咳等症状及可能闻及Velcro啰音；胸部X线早期可能无异常，晚期有相应改变，HRCT是重要手段；肺功能有限制性通气功能障碍及弥散功能降低；实验室检查自身抗体检测中抗Scl-70抗体与该病相关性高，其他检查可排除其他疾病；组织病理学检查的肺活检是金标准但需评估患者状况。
一、临床表现评估
症状方面：患者可能出现进行性加重的呼吸困难，活动后更为明显，部分患者还可伴有干咳等症状。不同年龄、性别的患者表现可能略有差异，例如老年患者可能因基础肺功能较差，呼吸困难表现相对更突出；女性患者在疾病进程中可能因激素水平等因素影响，症状表现可能与男性有所不同。生活方式方面，长期吸烟的患者可能会加重肺部症状，因为吸烟会损伤呼吸道黏膜，影响肺部功能，进而影响硬皮病性肺间质纤维化的症状呈现。有硬皮病病史的患者，其皮肤硬化等相关表现也可作为辅助判断的线索。
体征方面：可能在肺部听诊时闻及Velcro啰音，这是硬皮病性肺间质纤维化较为特征性的体征之一，但并非所有患者都会出现，其出现情况也会因个体差异以及疾病的不同阶段而有所不同。
二、影像学检查
胸部X线：早期可能无明显异常，随着病情进展，可出现肺纹理增多、紊乱，晚期可呈现网格状、蜂窝状改变等。不同年龄患者的胸部X线表现可能有一定差异，儿童患者由于胸廓等发育尚未完全成熟，X线表现可能与成人有所不同；老年患者可能因肺部基础情况不同，X线表现也会有相应特点。生活方式中接触粉尘等环境因素可能会干扰胸部X线的表现判断。
胸部高分辨率CT（HRCT）：是诊断硬皮病性肺间质纤维化的重要影像学手段。可清晰显示肺部病变的分布、范围和程度，早期即可发现外周肺野的网格影、磨玻璃影等，随着病情发展，可出现纤维化改变、蜂窝肺等典型表现。对于不同年龄患者，HRCT的表现会根据其肺部组织的特点有所不同；有吸烟史的患者，其HRCT表现可能会因吸烟导致的肺部损伤而与非吸烟患者有所差异；有硬皮病病史的患者，HRCT表现与硬皮病的病情进展密切相关。
三、肺功能检查
通气功能检查：可出现限制性通气功能障碍，表现为肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）降低，一秒率（FEV1/FVC）正常或升高。不同年龄患者的肺功能基础值不同，儿童患者肺功能各项指标随年龄增长而变化，所以在诊断时需要考虑年龄因素；女性患者肺功能一般较男性低，这也会影响肺功能检查结果的判断；生活方式中运动情况等会影响肺功能检查时的通气功能表现；有硬皮病病史的患者，其肺功能改变与硬皮病对肺部的累及程度相关。
弥散功能检查：弥散功能通常降低，一氧化碳弥散量（DLCO）及DLCO与肺泡通气量比值（DLCO/VA）下降。这对于硬皮病性肺间质纤维化的诊断有重要提示意义，不同年龄、性别、生活方式及病史的患者，其弥散功能改变的程度会有所不同。
四、实验室检查
自身抗体检测：抗着丝点抗体、抗Scl-70抗体等自身抗体对硬皮病的诊断有重要意义，其中抗Scl-70抗体与硬皮病性肺间质纤维化的相关性较高。不同年龄患者自身抗体的阳性率可能有差异；女性患者自身抗体阳性情况可能与激素等因素有关；生活方式一般不直接影响自身抗体检测结果，但有某些环境因素接触史可能间接影响自身免疫状态从而影响自身抗体检测；有硬皮病家族史等病史的患者自身抗体阳性率可能相对较高。
其他实验室检查：血常规、生化等检查一般无特异性改变，但可用于排除其他肺部疾病等情况。例如血常规中白细胞、红细胞等指标可辅助判断患者是否存在感染等其他情况，生化检查中的肝肾功能等可了解患者整体身体状况，以综合评估硬皮病性肺间质纤维化的诊断及病情。
五、组织病理学检查
肺活检：对于诊断不明确的患者，可考虑进行肺活检，通过病理检查可以明确肺部组织的纤维化等病变情况，是诊断硬皮病性肺间质纤维化的金标准之一。但肺活检是有创检查，需要充分评估患者的身体状况，不同年龄、性别患者对肺活检的耐受情况不同，生活方式中是否有吸烟等情况也会影响肺活检后的恢复等情况，有严重心肺功能不全等病史的患者一般不适合进行肺活检。
