糖尿病足的成因包括神经病变因素（周围神经病变致感觉减退易致伤、自主神经病变致皮肤干燥皲裂及血管舒缩失调）、血管病变因素（动脉粥样硬化致下肢动脉管腔狭窄闭塞使足部缺血、微血管病变致微循环障碍）、感染因素（局部防御能力下降易致细菌侵入引发感染加重病情）及其他因素（足部畸形致受力不均皮肤破损、不良生活方式易致足部损伤）。
周围神经病变：糖尿病患者长期高血糖状态会损伤周围神经，尤其是感觉神经。周围神经病变会使患者足部的感觉减退或消失，例如患者可能无法感知足部的疼痛、温度变化或异物感等。这样一来，当足部受到微小的创伤，如鞋子的摩擦、石子的硌压等，患者也不能及时察觉，从而容易导致损伤进一步发展，引发糖尿病足。以长期血糖控制不佳的2型糖尿病患者为例，周围神经病变的发生率较高，据相关研究统计，病程较长的2型糖尿病患者中约有60%-70%存在不同程度的周围神经病变。
自主神经病变：自主神经病变会影响足部皮肤的汗腺分泌，导致皮肤干燥、皲裂。干燥的皮肤更容易发生破损，为细菌等病原体的入侵提供了门户。同时，自主神经病变还会使足部的血管舒缩功能失调，影响足部的血液循环。例如，患者足部的血管不能根据机体的需要及时调整舒缩状态，在寒冷环境下或行走过多时，足部的血液供应不能得到良好的调节，进一步影响足部的营养供应和组织修复，增加了糖尿病足的发生风险。
血管病变因素
动脉粥样硬化：糖尿病患者常伴有血脂代谢紊乱，高血糖会损伤血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化的形成。动脉粥样硬化会使下肢动脉管腔狭窄甚至闭塞，导致足部的血液供应减少。当足部的血液供应不能满足组织代谢的需求时，足部的组织就会出现缺血缺氧的情况，影响组织的正常功能和修复能力。比如，下肢动脉狭窄程度较重的糖尿病患者，足部皮肤会变得苍白、温度降低，足部的肌肉可能会出现萎缩，伤口也难以愈合，这些都是动脉粥样硬化导致足部缺血引发糖尿病足的表现。研究发现，糖尿病患者发生下肢动脉粥样硬化的概率比非糖尿病患者高2-4倍。
微血管病变：糖尿病患者的微血管病变主要累及足部的小血管，如毛细血管等。微血管病变会导致微血管的通透性增加、基底膜增厚，影响微循环。微循环障碍会使足部组织的营养物质和氧气供应进一步减少，同时代谢废物也难以排出，从而不利于足部组织的健康。例如，在糖尿病患者的足部微循环中，红细胞的变形能力下降，血流速度减慢，使得足部组织处于慢性缺血缺氧状态，这为糖尿病足的发生创造了条件。
感染因素
细菌感染：由于糖尿病患者足部存在神经病变和血管病变，局部的防御能力下降，外界的细菌容易侵入足部组织。常见的致病菌有金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等。当细菌侵入足部破损的皮肤后，会在局部大量繁殖，引发感染。感染会进一步加重足部组织的炎症反应，导致红肿、疼痛、化脓等症状，如果感染得不到有效控制，炎症会向深部组织蔓延，甚至引起骨髓炎等严重并发症，从而促使糖尿病足病情恶化。例如，糖尿病足患者如果足部出现小的皮肤破损后没有及时处理，细菌感染很快就会扩散，导致足部感染加重，形成难以愈合的溃疡。据统计，糖尿病足患者中约有50%-70%合并有细菌感染。
其他因素
足部畸形：部分糖尿病患者由于长期代谢紊乱等原因，可能会出现足部畸形，如高弓足、爪形趾等。足部畸形会使足部的受力分布不均匀，局部皮肤长期受到异常的压力，容易发生破损。例如，高弓足的患者足底压力集中在某几个点，这些点的皮肤容易因长期受压而出现溃疡，进而引发糖尿病足。有研究表明，存在足部畸形的糖尿病患者发生糖尿病足的风险比足部正常的患者高2-3倍。
不良生活方式：一些糖尿病患者存在不良的生活方式，如长期不注意足部的护理，不经常检查足部是否有破损、擦伤等；穿着不合适的鞋子，如鞋子过紧、过窄，或者鞋子的材质过硬等，这些都容易对足部造成损伤，增加糖尿病足的发生几率。例如，糖尿病患者如果长期穿着高跟鞋，会使足部的受力异常，增加足部受伤的风险，进而引发糖尿病足。
