十二指肠溃疡的发病与多种因素相关，幽门螺杆菌感染可凭借自身结构和产生物质损伤胃十二指肠黏膜屏障引发炎症致溃疡，约90%以上十二指肠溃疡患者有该菌感染，家族感染史、不良生活方式会增加风险；胃酸分泌过多因迷走神经功能亢进等使胃酸侵蚀黏膜致溃疡，不同年龄、性别机制有别，不良生活方式会刺激胃酸分泌；某些药物如NSAIDs因抑制COX减少前列腺素合成损伤黏膜，不同年龄人群耐受性等影响致病风险；遗传因素使患者一级亲属患病风险高2-3倍，不同年龄阶段基因表现有差异；长期精神紧张、焦虑及长期吸烟等也与发病有关，不同生活方式人群受影响程度不同，相关人群需关注胃十二指肠健康。
胃酸分泌过多
胃酸分泌过多是十二指肠溃疡发病的关键机制之一。壁细胞分泌胃酸受多种因素调控，当迷走神经功能亢进时，会使壁细胞分泌胃酸增加，比如在精神紧张、压力大的人群中，迷走神经兴奋较为常见，可导致胃酸分泌过多。胃酸持续侵蚀十二指肠黏膜，当黏膜的防御修复能力不能对抗胃酸的侵蚀时，就会形成溃疡。不同年龄阶段人群胃酸分泌调节机制有所不同，年轻人可能因生活节奏快、精神压力大等导致迷走神经功能紊乱进而胃酸分泌增多，老年人胃酸分泌功能虽有一定减退，但若存在基础疾病等情况也可能出现胃酸相对过多的情况，男性和女性在胃酸分泌过多导致十二指肠溃疡的机制上无本质差异，但可能因激素水平等因素在不同个体中表现有别，长期高盐饮食等不良生活方式会刺激胃酸分泌，增加患病风险。
药物因素
某些药物可损伤十二指肠黏膜导致溃疡形成，例如非甾体类抗炎药（NSAIDs）。NSAIDs通过抑制环氧化酶（COX）的活性，减少前列腺素的合成，而前列腺素对胃十二指肠黏膜有保护作用，可促进黏膜血流、黏液和碳酸氢盐分泌等。长期服用NSAIDs的人群发生十二指肠溃疡的风险明显增加，据统计，长期服用NSAIDs者十二指肠溃疡的发生率比普通人群高2-4倍。不同年龄人群对NSAIDs的耐受性和药物代谢差异会影响其致病风险，老年人肝肾功能减退，药物代谢排泄减慢，更容易在体内蓄积导致黏膜损伤，女性在服用某些特定NSAIDs时可能因个体差异对黏膜的损伤更敏感，有胃肠道疾病病史的人群服用NSAIDs时十二指肠溃疡的发病风险进一步升高。
遗传因素
遗传因素在十二指肠溃疡的发病中也起到一定作用。研究发现，十二指肠溃疡患者的一级亲属患十二指肠溃疡的风险比一般人群高2-3倍。某些遗传易感性基因可能影响胃十二指肠黏膜的结构、功能以及对损伤因素的易感性，比如一些与胃酸分泌调节、黏膜修复相关的基因多态性可能与十二指肠溃疡的发生相关。不同年龄、性别人群的遗传易感性虽无明显的性别差异，但在不同年龄阶段，由于基因表达和调控的差异，可能使不同年龄段人群对遗传因素的表现有所不同，有家族遗传史的人群需要更加关注自身胃十二指肠黏膜的健康状况，积极采取预防措施。
其他因素
如长期精神紧张、焦虑等精神心理因素也与十二指肠溃疡的发生有关。精神心理因素可通过神经内分泌途径影响胃酸分泌和胃十二指肠黏膜血流等。长期吸烟的人群患十二指肠溃疡的风险也高于不吸烟者，烟草中的尼古丁等成分可影响幽门括约肌功能，导致胆汁反流，损伤十二指肠黏膜，同时还会抑制胰腺分泌碳酸氢盐，削弱十二指肠的中和胃酸能力。不同生活方式的人群受这些因素影响程度不同，年轻人由于生活压力大等原因更容易出现精神心理问题和不良生活习惯，从而增加患病风险，女性在面对精神压力时可能有不同的应对方式，但长期精神紧张等情况对其十二指肠黏膜的损伤机制与男性类似，有精神心理疾病史或长期吸烟史的人群需要特别注意采取措施维护胃十二指肠健康。
