慢性阻塞性肺气肿的发病与多种因素相关，包括吸烟、职业性粉尘和化学物质、空气污染、感染因素以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡。吸烟可损伤气道上皮细胞等诱发肺气肿；长期接触职业性粉尘及化学物质会导致气道和肺组织损伤进而促进其发展；室外和室内空气污染可引起炎症反应损伤肺组织；反复气道感染是重要发病因素；蛋白酶增多或抗蛋白酶不足会使肺组织破坏发生肺气肿，如α-抗胰蛋白酶缺乏时易致肺气肿。
一、吸烟
吸烟是导致慢性阻塞性肺气肿的重要危险因素。烟草中含有的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低；支气管黏液腺肥大、杯状细胞增生，黏液分泌增多，使气道净化能力下降；还可使氧自由基产生增多，诱导中性粒细胞释放蛋白酶，破坏肺弹力纤维，诱发肺气肿形成。据相关研究，吸烟者慢性阻塞性肺疾病的患病率比不吸烟者高2-8倍，且吸烟量越大、吸烟年限越长，患病风险越高。对于儿童而言，父母吸烟会增加儿童发生呼吸系统疾病包括可能发展为肺气肿的风险，因为儿童暴露于二手烟环境中，气道易受损伤。女性在吸烟相关肺气肿的发病中，可能由于女性呼吸道解剖和生理的特点，对吸烟更为敏感，同样吸烟量的女性比男性更容易出现肺功能下降等情况。
二、职业性粉尘和化学物质
长期接触职业性粉尘及化学物质，如烟雾、变应原、工业废气及室内空气污染等，也可诱发肺气肿。例如长期接触棉尘、蔗尘等有机粉尘的工人，肺部易发生炎症反应，导致气道和肺组织损伤，进而促进肺气肿的发展。一些从事化工行业、矿山开采等工作的人群，若工作环境中粉尘和化学物质防护不当，接触浓度过高或时间过长，就会增加患慢性阻塞性肺气肿的概率。不同职业接触的粉尘和化学物质不同，其对肺部损伤的机制也有所差异，但共同的结果是导致气道和肺实质的慢性炎症和损伤，逐渐引发肺气肿。
三、空气污染
室外空气污染，如空气中的二氧化硫、二氧化氮、颗粒物等，室内空气污染，如烹饪时产生的油烟、燃料燃烧产生的烟雾等，均与慢性阻塞性肺气肿的发生相关。空气中的有害颗粒可进入气道和肺泡，引起炎症反应，损伤肺组织。长期生活在污染严重地区的人群，患慢性阻塞性肺气肿的风险明显高于生活在空气质量好地区的人群。例如在一些工业城市，由于工业排放和汽车尾气等原因，空气中污染物浓度较高，居民患慢性阻塞性肺疾病包括肺气肿的比例相对较高。对于儿童来说，长期暴露在污染空气中，会影响其肺部的正常发育，增加未来发生肺气肿等呼吸系统疾病的可能性。
四、感染因素
反复的气道感染是慢性阻塞性肺气肿的重要发病因素之一。病毒、细菌和支原体感染是常见的诱因。儿童时期反复的下呼吸道感染，如肺炎等，可能会损伤气道和肺组织，为日后肺气肿的发生埋下隐患。反复的细菌感染可引起气道黏膜充血、水肿，黏液分泌增加，导致气道阻塞，同时刺激炎症细胞释放蛋白酶等，破坏肺组织。老年人由于机体免疫力下降，更容易发生呼吸道感染，且感染后恢复较慢，反复的感染会逐渐破坏肺的结构和功能，促进肺气肿的形成。
五、蛋白酶-抗蛋白酶失衡
体内的蛋白酶和抗蛋白酶维持着平衡，以保护肺组织免受蛋白酶的过度损伤。当蛋白酶增多或抗蛋白酶不足时，就会导致肺组织破坏，发生肺气肿。例如，吸烟等因素可使中性粒细胞释放弹性蛋白酶，而抗蛋白酶（如α-抗胰蛋白酶）对弹性蛋白酶有抑制作用，当α-抗胰蛋白酶缺乏时，弹性蛋白酶的活性增强，过多的弹性蛋白酶会分解肺内的弹性纤维，使肺组织弹性减退，肺泡间隔断裂，肺泡融合形成肺气肿。α-抗胰蛋白酶缺乏症是一种遗传性疾病，患者由于基因缺陷导致体内α-抗胰蛋白酶水平降低，更容易发生肺气肿，这种情况在儿童和年轻人中也可能出现，且有家族遗传倾向。
