脾大的病因多样，包括感染性因素（病毒、细菌、寄生虫感染）、血液系统疾病（溶血性贫血、白血病、恶性淋巴瘤）、结缔组织病（系统性红斑狼疮、皮肌炎）、肝硬化以及其他因素（代谢性疾病、脾脏本身疾病等），不同病因对应不同人群及临床表现，如传染性单核细胞增多症多见于青少年，慢性粒细胞白血病多见于中年人群等。
细菌感染：伤寒杆菌感染引起的伤寒病可出现脾大，多见于儿童及青少年，主要通过消化道传播，细菌在体内引发炎症反应，累及脾脏导致脾大，患者有持续发热、相对缓脉、全身中毒症状等。败血症时各种致病菌侵入血液并繁殖，可累及脾脏，引起脾脏充血、肿大，任何年龄段都可能发生，有基础疾病、免疫力低下者更易感染致病菌引发败血症导致脾大。
寄生虫感染：疟疾是由疟原虫感染引起，疟原虫在人体内寄生繁殖，破坏红细胞等，刺激脾脏单核巨噬细胞增生，导致脾大，在疟疾流行地区的人群中常见，不同年龄均有感染可能，被按蚊叮咬是主要传播途径。黑热病由杜氏利什曼原虫感染所致，患者脾脏可显著肿大，多见于儿童，在流行区生活的儿童感染风险较高，通过白蛉叮咬传播。
血液系统疾病
溶血性贫血：遗传性球形红细胞增多症是一种遗传性疾病，由于红细胞膜缺陷，导致红细胞易被破坏发生溶血，骨髓代偿性增生，脾脏参与红细胞的破坏过程，长期溶血刺激使脾脏肿大，多见于儿童，有家族遗传史的儿童需警惕，临床表现有贫血、黄疸、脾大等。自身免疫性溶血性贫血是机体免疫功能紊乱，产生自身抗体破坏自身红细胞，引起溶血，进而导致脾大，各年龄段均可发病，女性相对多见，可能与自身免疫调节异常有关。
白血病：急性白血病和慢性白血病都可能出现脾大，急性白血病时白血病细胞大量增殖浸润骨髓及其他组织器官，脾脏是常见受累部位之一，各年龄均可发病，儿童及青少年急性白血病相对多见，患者有贫血、出血、发热、肝脾淋巴结肿大等表现。慢性粒细胞白血病患者脾脏肿大较为突出，可达到巨脾程度，多见于中年人群，起病缓慢，早期可能无明显症状，随着病情进展出现脾大引起的腹胀等不适。
恶性淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均可有脾大表现，是由于淋巴瘤细胞侵犯脾脏，导致脾脏内淋巴细胞等异常增殖，引起脾脏肿大，各年龄都可发病，生活方式不健康、免疫功能低下者患病风险可能增加，患者有无痛性进行性淋巴结肿大、发热、盗汗、消瘦等表现。
结缔组织病
系统性红斑狼疮：这是一种自身免疫性结缔组织病，可累及脾脏，导致脾大，多见于育龄期女性，发病与遗传、环境、雌激素等多种因素有关，免疫系统异常产生大量自身抗体，引起多系统损伤，脾脏受累时出现肿大，患者有面部红斑、口腔溃疡、关节痛、脱发等多种表现。
皮肌炎：是一种主要累及皮肤和肌肉的自身免疫性疾病，也可能出现脾大，各年龄均可发病，女性略多于男性，病因尚不明确，可能与遗传、免疫异常等有关，除了皮肤和肌肉症状外，可能伴有脾脏肿大等内脏受累表现。
肝硬化
各种原因引起的肝硬化，如乙肝肝硬化、丙肝肝硬化、酒精性肝硬化等，随着病情进展，肝脏结构破坏，门静脉高压形成，导致脾脏静脉回流受阻，脾脏淤血，进而引起脾大，同时伴有脾功能亢进，表现为血细胞减少等。多见于长期患有肝脏基础疾病、有不良生活习惯（如长期大量饮酒）的人群，不同年龄因基础病因不同而有差异，乙肝肝硬化在乙肝感染多年未有效控制的人群中常见，酒精性肝硬化多见于长期大量饮酒者。
其他因素
代谢性疾病：戈谢病是一种常染色体隐性遗传的脂质代谢障碍性疾病，由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞内大量蓄积，这些细胞主要积聚在脾脏、肝脏等器官，引起脾脏明显肿大，多见于儿童，患儿可能出现生长发育落后、贫血、血小板减少等表现。尼曼-匹克病也是脂质代谢障碍疾病，可导致脾大，同样多见于儿童，病因是神经鞘磷脂酶缺乏，使神经鞘磷脂在单核巨噬细胞内蓄积。
脾脏本身疾病：脾脏肿瘤较为罕见，包括良性肿瘤和恶性肿瘤，良性肿瘤如脾错构瘤等可能引起脾大，恶性肿瘤如脾淋巴瘤等也可导致脾大，不同情况有相应的影像学及病理表现来辅助诊断，各年龄都可能发生，通过进一步检查明确肿瘤性质及制定治疗方案。
