多形红斑的发病与多种因素相关，感染因素中病毒、细菌、真菌感染均可引发，药物因素里常见药物作为半抗原引发免疫反应致病，自身免疫因素与自身免疫性疾病伴发及免疫异常有关，其他因素包含物理因素、系统性疾病因素及遗传因素等，这些因素均可导致机体出现免疫反应或功能紊乱进而引发多形红斑。
细菌感染：某些细菌感染也可导致多形红斑，如溶血性链球菌、葡萄球菌等。细菌感染引起多形红斑的机制可能是细菌作为病原体，刺激机体免疫系统产生免疫反应，从而引发皮肤黏膜的炎症病变。在一些有皮肤破损、局部卫生状况差的人群中，细菌感染诱发多形红斑的风险可能增加，不同年龄人群都可能发生，但儿童皮肤屏障功能相对较弱，若皮肤有微小损伤且接触到病原菌，更易受影响。
真菌感染：较少见，但也有报道真菌感染可引起多形红斑，如白色念珠菌等感染。真菌感染诱发多形红斑的机制与其他病原体类似，是通过引发机体的免疫应答导致皮肤病变。不同年龄人群均可发生，免疫力较低的人群，如长期使用免疫抑制剂的患者、糖尿病患者等，更容易因真菌感染而诱发多形红斑。
药物因素
常见致病因药物：许多药物可引起多形红斑，常见的有磺胺类药物、解热镇痛类药物（如阿司匹林、对乙酰氨基酚等）、抗生素类药物（如青霉素、头孢菌素等）、抗癫痫药物等。药物引起多形红斑的机制主要是药物作为半抗原，与体内蛋白质结合形成完全抗原，刺激机体免疫系统产生免疫反应，导致皮肤黏膜损伤。不同年龄、性别人群都可能因使用相关药物而诱发多形红斑，例如儿童如果因发热等疾病使用了上述某些药物，就有发生多形红斑的风险，女性在生理期等特殊时期，机体状态可能有所变化，使用某些药物时也需警惕诱发多形红斑。
药物诱发机制：药物进入人体后，引发机体的免疫变态反应，涉及细胞免疫和体液免疫等多种免疫机制。药物诱导的免疫反应可直接攻击皮肤血管内皮细胞等，导致血管炎症、通透性增加，进而出现皮肤红斑、水疱等多形红斑的典型表现。不同药物诱发多形红斑的潜伏期不同，一般在首次用药后4-20天左右发病，如果是再次用药，潜伏期会明显缩短。
自身免疫因素
自身免疫性疾病关联：某些自身免疫性疾病可伴发多形红斑，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。自身免疫性疾病患者体内存在自身抗体，这些自身抗体攻击自身组织器官，当累及皮肤时，就可能出现多形红斑样的皮肤损害。自身免疫性疾病的发病与遗传、环境等多种因素有关，不同年龄、性别人群均可患病，例如系统性红斑狼疮在育龄女性中相对多见，这类患者出现多形红斑的风险也相应增加，在疾病活动期更易出现皮肤受累表现。
免疫异常机制：自身免疫性疾病导致多形红斑的具体机制较为复杂，涉及免疫系统的紊乱，机体的免疫监视功能异常，不能正确识别自身组织和外来抗原，从而产生针对自身皮肤组织的免疫攻击，引发炎症反应，造成皮肤黏膜的损伤，出现多形红斑的临床表现。
其他因素
物理因素：寒冷、日光、放射线等物理因素可诱发多形红斑。寒冷刺激可能导致皮肤血管收缩、血液循环障碍，再加上寒冷环境下可能合并的病毒等感染因素，容易诱发多形红斑。例如在寒冷的冬季，儿童如果保暖不当且接触到相关病原体，就可能发生多形红斑。日光照射可能通过紫外线损伤皮肤细胞，引发免疫反应，从而诱发多形红斑，不同肤色人群对日光的敏感性不同，肤色较浅的人群相对更易因日光照射诱发多形红斑，在夏季日光强烈时需特别注意。
系统性疾病因素：某些系统性疾病也与多形红斑的发生有关，如恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病等）、结缔组织病等。系统性疾病导致多形红斑的机制可能是肿瘤细胞释放某些物质或机体对肿瘤产生免疫反应，影响皮肤的正常功能；结缔组织病本身的免疫紊乱累及皮肤也可表现为多形红斑样改变。不同年龄人群都可能因患有相关系统性疾病而出现多形红斑，例如老年人如果患有恶性肿瘤或结缔组织病，发生多形红斑的风险增加，在诊断和治疗系统性疾病的过程中需密切关注皮肤表现。
遗传因素：遗传因素在多形红斑的发病中也可能起到一定作用。有研究表明，某些遗传基因的多态性与多形红斑的易感性相关。具有遗传易感性的人群，在接触到上述各种诱发因素时，相对更容易发生多形红斑。遗传因素对多形红斑发病的影响在不同家族中可能有所不同，家族中有多形红斑患者的人群，其发病风险可能高于普通人群，但具体的遗传模式和相关基因还在进一步研究中。
