壶腹周围癌病因未完全明确，可能与胆道疾病（胆囊结石、胆管结石致胆道慢性炎症及机械损伤）、慢性炎症（慢性胰腺炎致胰腺组织反复炎症损伤诱发恶变）、遗传因素（部分具遗传易感性，家族性疾病相关基因突变可增加风险）、环境因素（长期接触化学物质、吸烟增加风险）、病毒感染（某些病毒感染可能间接致相关器官病变增加发病可能）等因素有关。
一、胆道疾病
1.胆囊结石：长期存在的胆囊结石可能是壶腹周围癌的危险因素之一。有研究表明，胆囊结石患者发生壶腹周围癌的风险较无胆囊结石人群有所增加。胆囊结石引起胆道长期慢性炎症刺激，导致胆管上皮细胞增生、恶变，进而引发壶腹周围癌。在年龄方面，随着年龄增长，胆囊结石的发生率升高，老年人患胆囊结石后发生壶腹周围癌的风险相对更高；性别上，女性患胆囊结石的概率相对较高，但男性患壶腹周围癌的风险可能与胆囊结石的关联在某些研究中也有体现；生活方式上，高脂饮食等不良生活方式会增加胆囊结石的发生风险，从而间接增加壶腹周围癌的发病可能。
2.胆管结石：胆管结石同样会造成胆道的慢性炎症及机械性损伤。胆管结石反复刺激胆管黏膜，使胆管上皮细胞发生异常增殖，增加恶变倾向。对于有胆管结石病史的人群，不同年龄阶段都可能受到影响，年龄越大可能结石存在时间越长，损伤越严重；性别差异上，虽然总体发病率无明显性别特异性差异，但个体情况可能因激素等因素有不同表现；生活方式中，既往有高胆固醇饮食等可能促进胆管结石形成，进而与壶腹周围癌相关。
二、慢性炎症
1.慢性胰腺炎：慢性胰腺炎与壶腹周围癌的发生也有一定关联。慢性胰腺炎导致胰腺组织反复炎症损伤，胰液排出不畅，胰管内压力增高，影响壶腹部周围组织的正常代谢和细胞功能，长期的炎症刺激可诱发细胞恶变。在年龄方面，慢性胰腺炎患者中各年龄段都有，但中老年人相对更易患慢性胰腺炎进而增加壶腹周围癌风险；性别上，男性患慢性胰腺炎的概率可能相对稍高，不过女性也不能忽视；生活方式中，长期酗酒是慢性胰腺炎的重要诱因之一，酗酒者患慢性胰腺炎及壶腹周围癌的风险明显升高。
三、遗传因素
部分壶腹周围癌具有一定的遗传易感性。一些遗传性综合征可能增加壶腹周围癌的发病风险，如家族性腺瘤性息肉病等遗传性疾病相关基因的突变可能与壶腹周围癌的发生有关。在有家族遗传病史的人群中，尤其是携带相关突变基因的个体，需要更加密切地进行监测，因为他们患壶腹周围癌的风险较普通人群显著升高。不同年龄的遗传相关人群都需要关注，从儿童期如果有家族遗传病史相关基因携带情况就要开始考虑监测的可能性，当然更多是在成年后随着年龄增长风险逐渐体现；性别方面，遗传因素导致的发病风险在男女中无明显差异，但具体个体可能因基因与性别相关的调控有所不同；生活方式上，遗传因素相关的壶腹周围癌发病主要由基因决定，但健康的生活方式仍有助于降低整体疾病风险。
四、环境因素
1.化学物质暴露：长期接触某些化学物质可能增加壶腹周围癌的发病风险。例如长期接触某些致癌性的工业化学物质，如某些芳香胺类、多环芳烃类化合物等。在职业暴露人群中，如从事相关化工行业的工人，如果长期处于化学物质暴露环境中，需要采取严格的防护措施来降低患壶腹周围癌的风险。年龄上，长期接触的工人各年龄段都可能接触，但随着接触时间延长，年龄越大风险可能越高；性别上，不同性别工人接触情况可能因职业分布不同有差异，但接触化学物质本身对患癌风险的影响无明显性别特异性；生活方式中，职业暴露属于特定的工作生活方式，这类人群需要通过改善工作环境、加强防护等方式来减少化学物质暴露。
2.吸烟：吸烟也是一个可能的危险因素。吸烟产生的多种有害物质可通过血液循环等途径影响胆道、胰腺等相关组织的细胞功能，增加细胞恶变的概率。吸烟者患壶腹周围癌的风险高于非吸烟者，且吸烟量越大、吸烟年限越长，风险越高。在年龄方面，青少年开始吸烟的人群，随着年龄增长，患壶腹周围癌的潜在风险逐渐累积；性别上，男性吸烟者相对较多，但女性吸烟率上升后，女性患壶腹周围癌的风险也会因吸烟而增加；生活方式中，吸烟是可干预的生活习惯，戒烟有助于降低患壶腹周围癌等多种癌症的风险。
五、病毒感染
某些病毒感染可能与壶腹周围癌的发生存在关联。例如有研究提示肝炎病毒等可能通过间接影响肝脏、胆道等器官的功能，导致相关组织发生病变，增加壶腹周围癌的发病可能。在不同年龄人群中，感染相关病毒后随着年龄增长，机体免疫等功能变化可能影响疾病的发展；性别上，病毒感染的易感性和发病后的转归可能因性别相关的免疫差异有不同表现；生活方式中，良好的卫生习惯等有助于减少病毒感染的机会，从而降低壶腹周围癌的潜在风险。
