中枢神经系统淋巴瘤的病因涉及免疫功能缺陷、病毒感染、遗传因素和环境因素。免疫功能缺陷方面儿童、老人及患艾滋病、长期用免疫抑制剂者易患病；病毒感染中EB病毒关联密切，其他病毒也可能有关；遗传因素存在家族遗传易感性和个体基因差异影响；环境因素里长期接触化学物质、头部大剂量电离辐射暴露会增加患病风险。
疾病相关性免疫缺陷：患有艾滋病等疾病的患者，艾滋病病毒会破坏人体的CD4+T淋巴细胞，严重损害免疫系统，使机体免疫监视功能大幅降低，导致机体对淋巴瘤细胞等肿瘤细胞的识别和清除能力减弱，从而容易引发中枢神经系统淋巴瘤。此外，长期使用免疫抑制剂的患者，如器官移植后为了防止排斥反应而需要长期服用免疫抑制剂的人群，免疫系统处于被抑制状态，不能有效识别和清除异常细胞，中枢神经系统淋巴瘤的发病风险也会升高。
病毒感染
EB病毒感染：大量研究表明，EB病毒（Epstein-Barrvirus）与中枢神经系统淋巴瘤的发生密切相关。EB病毒是一种疱疹病毒，感染人体后可长期潜伏在B淋巴细胞中。在免疫功能正常的人群中，人体免疫系统通常能控制EB病毒的感染，但在免疫功能缺陷的情况下，EB病毒感染的B淋巴细胞可能发生克隆性增殖，逐渐发展为中枢神经系统淋巴瘤。例如，在艾滋病患者中，EB病毒相关的中枢神经系统淋巴瘤较为常见，研究发现这些患者中枢神经系统中的肿瘤细胞往往与EB病毒感染有关。
其他病毒感染：有研究提示，人类疱疹病毒8型等其他病毒感染也可能与中枢神经系统淋巴瘤的发生存在一定关联，但相对EB病毒而言，其作用机制和证据相对较少，还需要进一步深入研究来明确其具体的致病作用及相关机制。
遗传因素
家族遗传易感性：部分中枢神经系统淋巴瘤患者存在家族遗传倾向。一些研究发现，某些基因突变或遗传综合征可能增加个体患中枢神经系统淋巴瘤的风险。例如，具有某些特定染色体异常或基因变异的家族，其家族成员患中枢神经系统淋巴瘤的概率可能高于普通人群。不过，目前对于中枢神经系统淋巴瘤相关的具体遗传基因位点和遗传模式还在不断研究探索中，遗传因素在中枢神经系统淋巴瘤病因中所占的具体比重以及其与其他因素的相互作用机制仍需进一步阐明。
个体基因差异：个体之间的基因差异也可能影响中枢神经系统淋巴瘤的易感性。不同个体的基因对病毒感染的反应、免疫功能的调控等方面存在差异，这些基因差异可能使得某些个体更容易受到上述如EB病毒等病原体的影响，从而增加发生中枢神经系统淋巴瘤的可能性。例如，某些个体的基因决定了其对EB病毒感染后免疫反应的强度和方式，若免疫反应不能有效控制EB病毒感染相关的细胞增殖，就可能导致淋巴瘤的发生。
环境因素
化学物质暴露：长期接触某些化学物质可能与中枢神经系统淋巴瘤的发生有关。例如，长期接触有机溶剂（如苯及其衍生物等）的人群，有机溶剂可能会对人体细胞的遗传物质等产生影响，导致细胞发生异常增殖，增加患中枢神经系统淋巴瘤的风险。但目前关于化学物质暴露与中枢神经系统淋巴瘤具体的剂量-反应关系以及详细的作用机制还需要更多的流行病学研究和实验室研究来进一步明确。
辐射暴露：头部受到大剂量的电离辐射暴露，如接受过头颅放疗等情况，会增加中枢神经系统淋巴瘤的发病风险。电离辐射可以损伤细胞的DNA，导致基因发生突变，影响细胞的正常生长和分化调控，从而引发肿瘤。例如，因其他疾病接受过头颅放疗的患者，在放疗后的若干年中，中枢神经系统淋巴瘤的发病风险会明显高于未接受过放疗的人群。不过，一般的医疗诊断性辐射剂量通常不会增加中枢神经系统淋巴瘤的发病风险，只有大剂量的辐射暴露才会产生这样的影响。
