横纹肌肉瘤病因未完全明确，可能与遗传因素（部分横纹肌肉瘤有遗传易感性，如Li-Fraumeni综合征与TP53基因种系突变相关）、胚胎发育异常（起源于胚胎时期原始间叶细胞向横纹肌细胞分化异常，多见于儿童青少年）、基因变异（多种基因变异与之密切相关，如FOXO1与PAX3或PAX7融合基因、NRG1基因融合等）、环境因素（儿童期辐射暴露、长期接触某些化学物质等增加患病风险，儿童青少年因生长发育阶段对环境更敏感）有关。
一、遗传因素
相关研究：部分横纹肌肉瘤存在遗传易感性。例如，一些遗传性综合征与横纹肌肉瘤的发生相关，如Li-Fraumeni综合征，该综合征是由于TP53基因的种系突变引起，患者发生包括横纹肌肉瘤在内的多种恶性肿瘤的风险显著增加。有研究显示，在Li-Fraumeni综合征家族中，后代携带TP53突变基因的个体，患横纹肌肉瘤的几率远高于正常人群。
年龄、性别影响：在遗传性综合征相关的横纹肌肉瘤中，不同年龄和性别的个体都可能受到影响，但由于遗传突变的传递，家族中有相关突变基因的个体无论年龄大小、性别为何，都面临较高的患病风险。对于有家族遗传综合征病史的家庭，需要对后代进行基因检测筛查，以便早期发现潜在风险。
二、胚胎发育异常
相关机制：横纹肌肉瘤起源于胚胎时期原始间叶细胞向横纹肌细胞分化的过程中出现异常。在正常胚胎发育中，间叶细胞会逐步分化形成横纹肌细胞，但在某些因素作用下，分化过程出现紊乱，原始间叶细胞异常增殖并保留某些未分化特征，进而发展为横纹肌肉瘤。例如，在胚胎发育早期，如果调控间叶细胞分化的信号通路出现异常，就可能导致横纹肌肉瘤的发生。
年龄因素：胚胎发育异常相关的横纹肌肉瘤多见于儿童和青少年，因为其胚胎发育相关的调控机制在儿童时期相对不稳定，更容易受到各种因素干扰而出现发育异常情况。
三、基因变异
具体基因：多种基因的变异与横纹肌肉瘤的发生密切相关。如FOXO1基因与PAX3或PAX7基因融合形成的融合基因，在胚胎横纹肌肉瘤中较为常见。这种融合基因会导致基因表达调控异常，使细胞异常增殖。研究发现，约80%的胚胎型横纹肌肉瘤存在PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。另外，NRG1基因融合也是横纹肌肉瘤的一个致病因素，NRG1基因与其他基因融合后，会影响细胞的生长、分化等过程，从而促使肿瘤形成。
性别差异：不同性别的横纹肌肉瘤患者中，基因变异的发生情况可能存在一定差异，但目前关于基因变异与性别在横纹肌肉瘤发生中的具体关联研究还在进一步深入，不过总体来说基因变异是普遍参与横纹肌肉瘤发病的关键因素，与性别关系相对不具有绝对特异性的主导作用。
四、环境因素
辐射暴露：儿童时期接受过辐射暴露的个体，患横纹肌肉瘤的风险增加。例如，在原子弹爆炸地区的幸存者中，儿童期暴露于辐射后，横纹肌肉瘤的发病率高于未暴露人群。辐射可以导致细胞DNA损伤，引起基因变异，从而影响细胞的正常生长和分化，增加肿瘤发生的几率。
化学物质接触：长期接触某些化学物质也可能与横纹肌肉瘤的发生有关。例如，长期接触某些工业化学毒物，如氯乙烯等，可能会增加患横纹肌肉瘤的风险。不过，化学物质导致横纹肌肉瘤的具体机制较为复杂，可能是通过干扰细胞的代谢、增殖信号通路等多种途径发挥作用。
生活方式与年龄：儿童和青少年处于生长发育阶段，对环境因素更为敏感。不良的生活方式，如长期接触污染的空气、水源等，对于儿童横纹肌肉瘤的发生可能有一定影响。而成年人如果有长期职业性接触相关致癌化学物质等情况，也可能增加患病风险，但相对儿童来说，由于发育阶段的不同，儿童受环境因素影响的程度可能更高。
