抑郁症发病机理涉及神经生物学机制（神经递质系统异常、神经内分泌系统失调）、遗传学因素（基因多态性、家族遗传倾向）、神经可塑性改变（海马神经发生、突触可塑性）、炎症免疫因素（炎症因子参与、免疫细胞异常），且不同人群在发病机理表现上有差异。
单胺类神经递质：5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）是与抑郁症密切相关的单胺类神经递质。大量研究表明，抑郁症患者脑内5-HT系统功能存在异常，例如5-HT转运体（SERT）基因多态性与抑郁症的易感性相关，SERT基因短等位基因携带者可能更容易出现5-HT功能低下。在NE系统方面，蓝斑核是NE能神经元的主要胞体所在部位，抑郁症患者蓝斑核的NE能神经元活动可能存在异常，导致NE递质释放或再摄取出现问题。DA系统与抑郁症的关系也受到关注，中脑边缘系统和中脑皮质系统的DA功能异常可能参与了抑郁症的发生，例如多巴胺受体基因的变化可能影响DA信号传导，进而影响情绪调节等功能。
γ-氨基丁酸（GABA）系统：GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，抑郁症患者脑内GABA水平可能降低，GABA能神经元的功能异常可能导致神经兴奋性平衡失调。有研究发现，GABA代谢相关酶的变化或者GABA受体功能异常与抑郁症的发病有关，GABA系统功能的紊乱可能影响大脑对情绪的调控。
神经内分泌系统失调
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴亢进：抑郁症患者常出现HPA轴功能亢进，表现为促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌增加，进而导致促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇分泌增多。长期的高皮质醇水平会对神经系统产生多种不良影响，例如损害海马神经元，影响学习、记忆和情绪调节功能，海马是与情绪调节密切相关的脑区，神经元受损会干扰其正常的生理功能，进一步加重抑郁症状。
甲状腺激素系统：部分抑郁症患者存在甲状腺激素代谢异常，例如血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）水平可能降低，促甲状腺激素（TSH）水平也可能出现变化。甲状腺激素对神经系统的发育和功能维持具有重要作用，甲状腺激素水平的异常可能通过影响神经细胞的代谢、突触传递等过程参与抑郁症的发病。
遗传学因素
基因多态性：多个基因的多态性与抑郁症的易感性相关。例如5-HT转运体基因（SLC6A4）的多态性，其短等位基因（5-HTTLPR-s）携带者患抑郁症的风险可能高于长等位基因（l）携带者。脑源性神经营养因子（BDNF）基因Val66Met多态性也与抑郁症有关，Met等位基因携带者可能在神经可塑性方面存在缺陷，影响海马等脑区的神经发生和突触功能，进而增加抑郁症的发病风险。
家族遗传倾向：抑郁症具有一定的家族遗传倾向，家族聚集性研究发现，如果一级亲属中有抑郁症患者，那么其他家庭成员患抑郁症的风险比普通人群显著增高。这提示遗传因素在抑郁症的发病中起到重要作用，但并不是单一基因决定的，而是多基因与环境因素相互作用的结果。
神经可塑性改变
海马神经发生：成年大脑海马齿状回存在神经发生现象，即神经干细胞增殖、分化为新的神经元的过程。抑郁症患者海马神经发生明显减少，这与HPA轴亢进导致的高皮质醇水平有关，高皮质醇会抑制海马神经干细胞的增殖和分化。神经发生减少会影响海马的功能，进而影响情绪调节、学习记忆等功能，导致抑郁症状的出现。
突触可塑性：抑郁症会引起突触可塑性的改变，包括突触数量和结构的变化以及突触传递功能的异常。例如，长期的应激等因素可能导致突触蛋白表达异常，影响突触的形成和维持，进而影响神经元之间的信息传递。突触可塑性的改变与抑郁症的症状产生和病情发展密切相关，因为突触是神经元之间进行信息交流的关键结构，其功能异常会干扰大脑正常的神经环路功能。
炎症免疫因素
炎症因子参与：越来越多的研究发现炎症免疫反应与抑郁症的发病相关。例如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子水平在抑郁症患者体内升高。炎症因子可以通过多种途径影响神经系统功能，如作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致HPA轴功能失调；还可以通过血脑屏障进入脑内，直接作用于神经元，影响神经递质的代谢和神经可塑性等，从而参与抑郁症的发生发展。
免疫细胞异常：抑郁症患者体内免疫细胞的功能也存在异常，例如T淋巴细胞亚群比例可能发生改变，辅助性T细胞1（Th1）和Th2细胞平衡失调，Th1细胞因子分泌增加，进一步促进炎症反应的发展，形成一个恶性循环，加重抑郁症状。
不同年龄、性别、生活方式和病史的人群在抑郁症发病机理的表现上可能存在差异。例如，女性由于激素水平的变化（如月经周期、孕期、更年期等），可能在神经内分泌系统方面更容易出现失调，增加抑郁症发病风险；老年人随着年龄增长，神经生物学机制方面的改变更加明显，如神经递质系统功能进一步衰退、神经可塑性下降等；长期处于高压力生活方式下的人群，炎症免疫因素相关的发病机制可能更易被激活；有家族抑郁症病史的人群，遗传学因素的影响更为突出，其发病风险受基因多态性等遗传因素的影响更大。
