重度抑郁症的发病受遗传、神经生化、心理社会及大脑结构和功能等多因素影响。遗传因素使特定人群易感性增加；神经生化因素中神经递质失衡（5-HT、NE、DA功能异常）及神经内分泌（HPA轴功能亢进）紊乱参与发病；心理社会因素里童年期不良经历、重大生活事件、长期慢性压力是重要危险因素；大脑结构改变（海马体体积缩小、前额叶皮质结构和功能异常）及功能连接异常也与发病相关，不同年龄段人群在各因素影响下均可能患重度抑郁症。
神经生化因素
神经递质失衡
5-羟色胺（5-HT）：5-HT在情绪调节中起重要作用。当脑内5-HT功能降低时，可能导致重度抑郁症的发生。例如，有研究发现，重度抑郁症患者脑脊液中5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平降低。不同性别在这方面可能有一定差异，女性由于生理周期等因素，对5-HT水平变化更为敏感，更容易因5-HT失衡引发重度抑郁症。在不同年龄段，儿童期神经递质系统尚在发育中，若5-HT功能异常可能影响情绪发展；成年人中5-HT失衡是常见的发病机制之一；老年人随着年龄增长，5-HT系统功能衰退，也可能因失衡而发病。
去甲肾上腺素（NE）：NE系统功能失调与重度抑郁症密切相关。NE能调节情绪、认知等多种功能，当NE水平降低或受体功能异常时，可导致抑郁症状。例如，某些抗抑郁药物通过影响NE的再摄取等机制发挥作用，说明NE在重度抑郁症发病中的关键作用。不同生活方式下，长期压力大、作息不规律等可能影响NE系统的平衡，增加发病风险。对于有长期焦虑、压力大等生活方式的人群，更易因NE系统失衡引发重度抑郁症。
多巴胺（DA）：DA与情绪、动机等有关，DA功能不足可能参与重度抑郁症的发病。如抑郁症患者脑内多巴胺能神经元活动异常，导致快感缺失等抑郁症状。不同年龄阶段，儿童期多巴胺系统的异常可能影响其行为和情绪表现；成年人中多巴胺功能异常会导致兴趣减退等抑郁表现；老年人多巴胺系统功能下降，也可能出现相关抑郁症状。
神经内分泌功能紊乱
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）：HPA轴功能亢进是重度抑郁症的重要神经内分泌改变之一。抑郁症患者常出现皮质醇分泌增多，且对地塞米松抑制试验不敏感。不同年龄段的人群HPA轴功能有差异，儿童期HPA轴发育不完善，若受到不良因素影响可能导致功能失调；成年人长期处于应激状态等易引发HPA轴亢进；老年人HPA轴调节功能减退，也可能因各种因素导致皮质醇异常分泌而发病。女性在月经周期、孕期、更年期等特殊生理时期，HPA轴更易出现紊乱，从而增加患重度抑郁症的风险。
心理社会因素
童年期不良经历
童年期遭受虐待（如情感虐待、身体虐待、性虐待）、忽视（如情感忽视、物质忽视）等不良经历是重度抑郁症的重要危险因素。例如，有研究表明，经历过童年期虐待的个体，成年后患重度抑郁症的概率显著高于没有此类经历的个体。不同年龄段中，儿童期的不良经历会对其心理发展产生长期影响，可能导致成年后情绪调节能力下降，在面对生活压力时更易陷入重度抑郁症；青少年期如果经历不良事件，也可能埋下发病隐患；成年人若童年有不良经历，在压力情境下容易被触发。
重大生活事件
突然遭遇亲人离世、婚姻破裂、失业、严重自然灾害等重大生活事件，会使个体面临巨大的心理应激。当个体无法有效应对这些应激事件时，就可能引发重度抑郁症。不同性别在面对重大生活事件时反应可能不同，女性相对更易沉浸在事件带来的情绪中，男性可能因社会角色期望等因素压抑情绪，但同样可能因重大生活事件导致发病。不同年龄段的人群对重大生活事件的承受能力和应对方式不同，儿童期面对重大事件可能因认知和心理调节能力有限而更易受影响；老年人面对重大生活事件时，由于身体机能衰退等因素，心理适应能力下降，也更易引发重度抑郁症。
长期慢性压力
长期处于慢性压力状态，如长期的工作压力、经济压力、人际关系紧张等，会持续激活个体的应激系统，导致神经生化和神经内分泌功能紊乱，进而引发重度抑郁症。例如，长期从事高强度工作且得不到有效缓解的人群，患重度抑郁症的风险较高。不同生活方式下，长期处于高压工作或生活环境中的人群，更易因慢性压力引发重度抑郁症。在不同年龄阶段，儿童期长期处于不良家庭环境等慢性压力下会影响心理发展；成年人长期慢性压力积累易发病；老年人长期的慢性健康问题等压力也可能导致发病。
大脑结构和功能异常
大脑结构改变
海马体：海马体在记忆、情绪调节等方面起重要作用，重度抑郁症患者常出现海马体体积缩小。例如，磁共振成像（MRI）研究发现，抑郁症患者海马体的灰质体积减少。不同年龄段的人群海马体的发育和功能状态不同，儿童期海马体尚在发育，若受疾病等因素影响可能导致体积异常；成年人海马体体积缩小会影响其记忆和情绪调节功能，增加抑郁风险；老年人海马体萎缩本身是正常衰老的一部分，但如果萎缩程度异常加重，结合其他因素则更易引发重度抑郁症。
前额叶皮质：前额叶皮质与情绪调节、认知控制等密切相关，重度抑郁症患者前额叶皮质存在结构和功能异常。如前额叶皮质的灰质密度降低、神经元活动异常等。不同性别中，女性前额叶皮质的结构和功能可能因激素等因素与男性有所不同，在面对情绪调节等情况时表现出不同的发病倾向；不同年龄阶段，儿童期前额叶皮质发育不完善，其功能异常可能影响情绪和行为；成年人前额叶皮质功能异常会导致情绪调控障碍等抑郁表现；老年人前额叶皮质功能衰退，若存在异常则更易引发重度抑郁症。
大脑功能连接异常
重度抑郁症患者大脑不同区域之间的功能连接存在异常。例如，默认模式网络、突显网络等的功能连接出现紊乱。默认模式网络在静息状态下活跃，与自我相关的认知和情绪处理有关，抑郁症患者默认模式网络的功能连接可能异常，导致自我相关的负性认知增强。不同年龄段的人群大脑功能连接的基础不同，儿童期大脑功能连接尚在构建中，若出现异常会影响其心理和认知发展；成年人功能连接异常会导致情绪和认知的失调，引发重度抑郁症；老年人大脑功能连接随着年龄增长而变化，若出现异常连接则更易出现抑郁症状。
