肝豆状核变性的治疗进展

　　肝豆状核变性(WD)是常染色体遗传的铜代谢障碍疾病，人群中携带者频率约为0.011，基因频率为0.0056，发病率约3/10万人口。属少数几种可以治疗的神经遗传病之一，早期(尤其是症状前)诊断和及时、有效的治疗常可获得与健康人一样的生活和寿命。由于系铜在患者组织内异常沉积所致病，因此临床上寻找高效、低毒的金属中毒解毒药进行有效的驱铜治疗对本病患者的预后有着重要的临床意义。

　　WD发病机理尚未完全阐明，本病是由于体内大量铜离子异常沉积引起肝、脑、肾等脏器损害所致，其发生主要与铜蓝蛋白合成障碍、胆道铜排泄障碍、基因突变有关。

　　近年发现，WD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂远端(13q14.3)。自1993年底WD基因同时被3个实验室克隆，编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B)，故又称ATP7B基因，它含有22个外显子，迄今，在其第2、5、7、8、10、12及14～20号外显子上共发现186种突变存在，其中错义或无义突变119种类型，10种剪接位点突变，3种调节基因突变，40种小缺失，10种小插入，1种缺失和插入同时存在及3种大片段缺失。我所(1997)收集141例WD患者的DNA样品，应用PCR-SSCP及测序技术，对ATP7B基因第7、9、14外显子进行检测，突变率分别为1.4%(4/282)、2.1%(6/282)、及14.9%(42/282);并首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型，即4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移，DNA测序均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换，导致其编码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。我所(1998)对另122例WD应用PCR-SSCP技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测，发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外显子可能为突变高发区。

　　1951年Cumings及Denny-Brown先后创用二巯基丙醇(BAL)促进WD患者尿排铜增加，获得临床症状改善。杨任民等(1987)曾报道63例WD疗前尿铜(6.8±4.0)mmol/24h，疗后(10.1±1.2)mmol/24h。近年多数报道均表明，BAL尿排铜量较低，临床疗效较差及副反应较多(臀部注射点硬结或脓肿、过敏反应等)，已趋淘汰。1956年，Walshe率先用青霉胺(PCA)治疗2例WD，并于1960年将PCA治疗WD患者的疗效作了详细的观察和总结。迄今，PCA仍为国内外治疗WD的首选药物。杨任民等(1987)治疗62例WD，疗前尿铜(6.9±4.0)mmol/24h，疗后为(24.4±3.4)mmol/24h，尽管青霉胺具有尿排铜量较高的优点，但PCA副反应较多，不少病人由于副反应而被迫停药。正如Walshe(1982)所言，WD的治疗必须期待有新的驱铜药以补充青霉胺的不足。因此，国内外自上世纪八十年代起，国内外先后采用下列方法综合治疗WD。