胆囊癌病因未完全明确，有相关高危因素，包括胆囊结石（约70%-90%胆囊癌患者合并，年龄增长、女性、结石大数量多风险高）、胆囊慢性炎症（反复发作刺激黏膜致病变）、胆囊息肉（直径＞1cm尤其腺瘤性息肉恶变倾向高，息肉短期内迅速增大等需警惕）、遗传因素（某些遗传综合征相关）、胆道系统寄生虫感染（如华支睾吸虫感染致炎症累及胆囊）、化学致癌物质（长期接触相关物质增加风险）。
胆囊结石：胆囊结石是胆囊癌最重要的危险因素之一。长期存在的胆囊结石会反复刺激胆囊黏膜，导致胆囊黏膜上皮发生反复的损伤-修复过程，在这个过程中细胞可能发生基因突变等异常改变，进而增加癌变的风险。据相关研究统计，约70%-90%的胆囊癌患者合并有胆囊结石，与无胆囊结石者相比，有胆囊结石者发生胆囊癌的风险明显升高。在年龄方面，随着年龄增长，胆囊结石患者发生胆囊癌的风险也会增加，因为随着时间推移，结石对胆囊黏膜的刺激持续存在；女性相对男性来说，可能由于激素等因素，在相同胆囊结石情况时，发生胆囊癌的风险也可能存在差异，比如女性雌激素等激素水平的变化可能影响胆囊的生理功能；有长期胆囊结石病史且结石较大、数量较多的人群，风险更高。
胆囊慢性炎症：胆囊的慢性炎症持续存在也会增加癌变几率。如慢性胆囊炎反复发作，炎症因子长期刺激胆囊黏膜，可引起黏膜上皮的不典型增生等病变，逐步发展为癌。一些有慢性胆囊炎病史多年的患者，需要密切关注病情变化，因为慢性炎症的长期刺激是潜在的致癌因素。在生活方式上，长期饮食不规律等可能诱发胆囊慢性炎症，进而增加胆囊癌风险；对于本身有胆道寄生虫感染病史的人群，寄生虫感染可能导致胆道炎症，长期的胆道炎症也可能累及胆囊，成为胆囊癌的诱因之一。
胆囊息肉：尤其是直径大于1cm的胆囊息肉，其恶变倾向相对较高。胆囊息肉中的腺瘤性息肉是胆囊癌的癌前病变之一。息肉较大时，细胞发生异常增殖的可能性增加。对于有胆囊息肉的患者，需要定期进行超声等检查监测息肉的变化情况。在年龄上，中青年人群如果发现胆囊息肉，也不能掉以轻心，虽然相对老年人风险可能稍低，但仍需关注；如果息肉在短期内迅速增大，更要警惕恶变可能；有家族性腺瘤性息肉病等遗传病史的人群，其胆囊息肉恶变风险可能更高。
遗传因素：某些遗传综合征与胆囊癌的发生相关，如遗传性非息肉病性结直肠癌综合征等。遗传因素可能使个体具有更容易发生胆囊癌变的基因背景，使得这些人群在相同的外界刺激因素下，比一般人群更易发生胆囊癌。在家族中有相关遗传综合征患者的情况下，家族其他成员需要进行基因检测等相关筛查，以便早期发现可能的病变。
胆道系统寄生虫感染：如华支睾吸虫感染，可引起胆道的慢性炎症，长期的炎症刺激可导致胆管上皮细胞的恶变，进而累及胆囊，增加胆囊癌发生的风险。在一些华支睾吸虫病流行地区，胆囊癌的发病率相对较高。生活在这些流行地区的人群，需要注意饮食卫生，避免食用未煮熟的含华支睾吸虫的食物，以降低感染风险，从而减少胆囊癌的发生几率。
化学致癌物质：长期接触某些化学致癌物质，如某些工业化学产品等，可能增加胆囊癌的发病风险。虽然这种情况相对较少见，但也是需要考虑的潜在因素。在职业环境中接触相关化学致癌物质的人群，需要做好职业防护，减少与这些致癌物质的接触，降低患胆囊癌的风险。
