溶血性贫血常见原因包括红细胞自身异常（红细胞膜、酶、血红蛋白异常）和外部因素（免疫性、非免疫性），不同人群发病原因有差异，儿童诊断处理需谨慎。
红细胞膜异常：如遗传性球形红细胞增多症，是由于编码红细胞膜蛋白的基因发生突变，导致红细胞膜结构和功能异常，使红细胞变形性降低，在通过脾脏等器官时容易被破坏。先天性非球形细胞性溶血性贫血则是由于红细胞膜上离子转运功能缺陷等原因引起红细胞膜异常，影响红细胞的稳定性，引发溶血。
红细胞酶缺乏：例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症，G-6-PD参与磷酸戊糖途径，该途径产生的还原型辅酶Ⅱ（NADPH）是维持红细胞内谷胱甘肽（GSH）正常水平所必需的，GSH能保护红细胞免受氧化剂的损伤。当G-6-PD缺乏时，红细胞抗氧化能力下降，在接触氧化性物质（如某些药物、蚕豆等）后，容易发生溶血。丙酮酸激酶缺乏症是因为红细胞内丙酮酸激酶活性缺乏，影响了红细胞的能量代谢，导致红细胞寿命缩短而发生溶血。
血红蛋白异常：地中海贫血是由于珠蛋白肽链合成障碍所致，分为α地中海贫血和β地中海贫血等。患者珠蛋白肽链合成不平衡，导致红细胞形态和功能异常，容易在骨髓内或外周血中被破坏。镰状细胞贫血是由于血红蛋白β链基因突变，导致合成的血红蛋白S在缺氧等情况下聚合，使红细胞变成镰状，变形能力下降，易在微循环中被破坏而发生溶血。
外部因素
免疫性因素
自身免疫性溶血性贫血：机体免疫调节功能紊乱，产生自身抗体攻击自身红细胞。分为温抗体型和冷抗体型。温抗体型自身免疫性溶血性贫血多发生于中老年女性，抗体一般在37℃时活性最强，可与红细胞膜上的抗原结合，激活补体等免疫反应，导致红细胞破坏。冷抗体型自身免疫性溶血性贫血可由支原体肺炎、传染性单核细胞增多症等引起，冷抗体在低温时（如20℃左右）活性增强，与红细胞结合后可通过激活补体等导致溶血，患者遇冷后症状加重。
药物相关免疫性溶血：某些药物作为半抗原与红细胞膜蛋白结合后，刺激机体产生抗体，或者药物引起红细胞膜结构改变，暴露新的抗原决定簇，引发免疫反应导致溶血。例如青霉素、头孢菌素等药物可能引起此类免疫性溶血。
非免疫性因素
机械性因素：微血管病性溶血性贫血常见于弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）等疾病。在这些疾病中，微血管内形成纤维蛋白条索，红细胞通过时被牵拉、破坏，形成碎裂红细胞。人工心脏瓣膜置换术后，由于机械性损伤红细胞，也可导致溶血性贫血。
化学毒物及感染因素：某些化学物质如苯肼、砷化氢等可直接损伤红细胞膜导致溶血。一些感染因素，如疟疾感染，疟原虫在红细胞内寄生繁殖，破坏红细胞；支原体感染也可能引起免疫相关的溶血反应等。
对于不同年龄、性别的人群，溶血性贫血的发生原因可能有一定差异。例如，新生儿溶血性贫血多与母婴血型不合引起的免疫性溶血有关，母亲血型为O型，胎儿血型为A型或B型时，母亲体内的抗体可通过胎盘进入胎儿体内引起溶血。在生活方式方面，长期接触某些化学毒物的人群发生溶血性贫血的风险增加。有相关病史的人群，如曾有药物过敏史、自身免疫性疾病病史等，发生溶血性贫血的可能性更高。对于特殊人群如儿童，在诊断和处理溶血性贫血时需更加谨慎，要充分考虑儿童的生理特点，避免使用不适合儿童的药物等干预措施，以保障儿童的健康和安全。
