癌症形成是复杂多阶段过程,涉及细胞遗传物质损伤(外界因素致遗传物质损伤、遗传因素致易感性)、细胞生长调控机制紊乱(原癌基因激活、抑癌基因失活)、细胞凋亡机制异常(凋亡相关基因改变、凋亡信号传导通路障碍),是多种因素长期共同作用结果,不同人群因遗传背景、暴露致癌因素差异等癌症形成过程和风险不同。
癌症的形成是一个复杂且多阶段的过程,涉及到细胞的遗传物质改变以及细胞生长调控机制的紊乱。
一、细胞遗传物质的损伤
1.外界因素导致遗传物质损伤
化学致癌因素:一些化学物质具有致癌性,例如苯并芘,它常见于烟草燃烧产生的烟雾、烤制过度的食物中。苯并芘可以通过嵌入DNA分子中,引起DNA碱基对的缺失、插入等突变,从而影响基因的正常功能。又如亚硝酸盐,在一些腌制食品中含量较高,它在体内可以转化为亚硝胺类物质,亚硝胺类物质能够与DNA发生烷基化反应,导致基因结构改变。
物理致癌因素:紫外线是一种物理致癌因素,长期暴露在紫外线下会使皮肤细胞中的DNA发生损伤,例如形成嘧啶二聚体。紫外线照射还可能影响细胞的修复机制,当修复不完全时,就会导致基因突变积累。另外,电离辐射如X射线、γ射线等,能够直接打断DNA链,或者使细胞内产生自由基,间接损伤DNA,引发基因突变。
生物致癌因素:某些病毒具有致癌性,如人乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌的发生密切相关。HPV的病毒基因组可以整合到宿主细胞的DNA中,影响宿主细胞的生长调控基因,如p53基因等,使得细胞失去正常的生长控制,进而发生癌变。乙肝病毒(HBV)与肝癌的发生有关,HBV的DNA整合到肝细胞基因组中,可引起原癌基因激活和抑癌基因失活,导致肝细胞异常增殖。
2.遗传因素导致的易感性
某些人由于遗传因素携带了一些与癌症相关的突变基因,例如BRCA1和BRCA2基因突变的人群患乳腺癌、卵巢癌的风险显著增加。这些基因突变使得个体的细胞更容易发生遗传物质的改变,在外界因素的作用下,更易走向癌变。例如,BRCA1基因是一种抑癌基因,正常情况下它参与DNA损伤修复等重要功能,当该基因发生突变时,DNA修复功能受损,细胞内的基因突变就难以被有效纠正,从而增加了癌症发生的可能性。
二、细胞生长调控机制的紊乱
1.原癌基因的激活
原癌基因是细胞内正常存在的基因,其编码的蛋白质对于细胞的正常生长、增殖和分化起着重要作用。但当原癌基因发生突变、扩增或异常表达时,就会转化为癌基因,导致细胞生长调控失常。例如,ras基因家族中的某些成员发生点突变时,其编码的蛋白质结构和功能发生改变,使细胞不断处于增殖状态。正常情况下,ras蛋白在细胞内传递生长信号时是有精确调控的,当发生突变后,ras蛋白持续处于激活状态,不停地向细胞传递增殖信号,导致细胞无限增殖。
2.抑癌基因的失活
抑癌基因的功能是抑制细胞过度增殖、促进细胞凋亡和维持基因组稳定。常见的抑癌基因如p53基因,它被称为“基因组卫士”。p53基因编码的p53蛋白可以在DNA损伤时,启动细胞周期阻滞,使细胞有时间进行DNA修复;如果DNA损伤无法修复,则启动细胞凋亡程序,清除受损细胞。当p53基因发生突变或缺失时,其功能丧失,细胞在DNA损伤的情况下仍继续增殖,导致基因突变不断积累,最终引发癌症。另外,视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)也是一种重要的抑癌基因,Rb蛋白可以与转录因子结合,抑制细胞进入增殖周期。当Rb基因失活时,细胞增殖失去控制,容易发生癌变。
三、细胞凋亡机制的异常
1.凋亡相关基因的改变
细胞凋亡是细胞正常的程序性死亡过程,对于维持组织细胞的稳态非常重要。Bcl-2家族基因在细胞凋亡调控中起关键作用,Bcl-2基因是抗凋亡基因,它可以抑制细胞色素C从线粒体释放,从而抑制细胞凋亡;而Bax基因是促凋亡基因,它可以促进细胞色素C释放,诱导细胞凋亡。当Bcl-2基因过度表达或Bax基因表达不足时,细胞凋亡受到抑制,细胞异常存活并不断增殖,增加了癌症发生的风险。例如,在某些淋巴瘤中,Bcl-2基因发生异常扩增,导致Bcl-2蛋白大量表达,抑制了淋巴瘤细胞的凋亡,使得癌细胞大量积聚。
2.凋亡信号传导通路的障碍
细胞凋亡信号传导通路包括死亡受体通路和线粒体通路等。在死亡受体通路中,肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员与相应配体结合后,启动凋亡信号传导。如果死亡受体或其下游信号分子发生突变或异常,就会导致凋亡信号传导受阻。在线粒体通路中,各种凋亡刺激因素作用于线粒体,使其膜通透性改变,释放细胞色素C等凋亡相关因子。如果线粒体相关的凋亡调控分子出现异常,也会影响细胞凋亡的正常进行。例如,一些癌细胞中存在凋亡信号传导通路的障碍,使得癌细胞能够逃避凋亡,持续增殖形成肿瘤。
总之,癌症的形成是多种因素长期共同作用的结果,涉及到细胞遗传物质的损伤、生长调控机制的紊乱以及凋亡机制的异常等多个方面,这些因素相互交织,最终导致正常细胞转化为癌细胞并形成肿瘤。不同年龄、性别、生活方式和病史的人群,由于其遗传背景、暴露于致癌因素的差异等,癌症形成的具体过程和风险也会有所不同。例如,老年人由于细胞修复能力下降,更容易受到外界致癌因素的影响;长期吸烟的男性患肺癌的风险相对较高等。



