直肠神经内分泌肿瘤病因未完全明确，可能与遗传因素（如MEN1、FAP相关基因异常）、神经内分泌系统异常（神经内分泌细胞分化增殖调控紊乱、神经递质失衡）、生活方式因素（长期不健康饮食、吸烟、缺乏运动）、其他因素（年龄增长、某些慢性肠道炎症性疾病）相关。
某些遗传性综合征可能增加直肠神经内分泌肿瘤的发病风险。例如，多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内的MEN1基因发生突变，可导致内分泌腺体出现肿瘤，其中包括直肠神经内分泌肿瘤的发生风险增加。研究发现，MEN1基因的突变会影响细胞的正常生长和调控机制，使得细胞异常增殖，进而引发肿瘤。
家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者也有较高的直肠神经内分泌肿瘤发病倾向，其相关基因的异常改变与直肠神经内分泌肿瘤的发生存在关联，家族中有此类疾病遗传史的人群，相对而言更易患上直肠神经内分泌肿瘤。
神经内分泌系统异常
直肠黏膜内存在正常的神经内分泌细胞，当这些神经内分泌细胞的分化、增殖调控出现紊乱时，就可能导致直肠神经内分泌肿瘤的发生。正常情况下，神经内分泌细胞受到精细的信号通路调节，以维持其正常的数量和功能。但由于某些未知因素干扰了这些信号通路，比如相关生长因子的异常分泌或受体异常等情况，使得神经内分泌细胞过度增殖，逐渐发展为肿瘤。
神经递质失衡也可能参与其中，一些神经递质在调节神经内分泌细胞的功能中起着重要作用，当神经递质的平衡被打破时，可能影响神经内分泌细胞的生物学行为，促使其向肿瘤细胞转化。例如，去甲肾上腺素等神经递质的异常水平变化，可能会刺激神经内分泌细胞的增殖，增加直肠神经内分泌肿瘤的发病几率。
生活方式因素
长期不健康的饮食方式可能是诱因之一。长期高盐、高脂饮食，以及缺乏足够的膳食纤维摄入，会影响肠道的正常生理功能，导致肠道微环境改变，可能为直肠神经内分泌细胞的异常增殖提供一定的条件。有研究表明，饮食中过多的红肉摄入与包括直肠神经内分泌肿瘤在内的多种肠道肿瘤的发生存在一定相关性，可能是因为红肉在肠道内消化过程中产生的某些物质对肠道神经内分泌细胞产生了不良影响。
吸烟也是一个可能的影响因素。烟草中的多种有害物质会进入人体循环，影响全身的内分泌和代谢功能，对肠道的神经内分泌系统也可能产生不良作用，增加直肠神经内分泌肿瘤的发病风险。长期吸烟的人群，其体内的氧化应激水平可能升高，而氧化应激的改变与细胞的异常增殖和肿瘤的发生密切相关，从而间接影响直肠神经内分泌细胞的状态。
缺乏运动的生活方式会使身体的代谢功能下降，肠道蠕动减慢，废物在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触的机会增加，可能干扰神经内分泌细胞的正常功能，进而增加直肠神经内分泌肿瘤的发病可能性。
其他因素
年龄是一个重要的影响因素，一般来说，随着年龄的增长，直肠神经内分泌肿瘤的发病风险会有所增加。中老年人群相对更易患上该病，可能是因为随着年龄的增加，人体的各项生理功能逐渐衰退，细胞的修复和调控能力下降，神经内分泌细胞发生异常变化的几率相应升高。
某些慢性肠道炎症性疾病也可能与直肠神经内分泌肿瘤的发生存在关联。例如，溃疡性结肠炎患者，长期的肠道炎症刺激可能导致肠道黏膜的神经内分泌细胞处于一种持续的应激状态，进而影响其正常的生物学行为，增加了直肠神经内分泌肿瘤的发病风险。炎症过程中释放的多种细胞因子和炎症介质，可能会对神经内分泌细胞的增殖、分化等过程产生影响，促使肿瘤的发生发展。
