肢端肥大症主要因垂体分泌过多生长激素所致，垂体分泌过多生长激素最常见原因是垂体生长激素瘤，垂体生长激素瘤相关因素包括基因层面存在变异、垂体生长激素细胞自身功能调节异常、肿瘤有侵袭性生长特性；其他少见病因有异位GHRH分泌肿瘤、垂体生长激素细胞增生，异位GHRH分泌肿瘤是身体其他部位肿瘤异位分泌GHRH刺激垂体生长激素细胞过度分泌生长激素，垂体生长激素细胞增生可致生长激素分泌过多引发肢端肥大症，且各因素与年龄、性别、病史、生活方式等存在关联
一、垂体生长激素瘤相关因素
1.基因层面因素
部分垂体生长激素瘤存在基因变异情况。例如，在一些患者中发现GSP（鸟苷酸结合蛋白α亚基）基因发生突变，该基因突变可导致腺苷酸环化酶活性持续增高，促使垂体生长激素细胞过度分泌生长激素。研究表明，这种基因层面的异常改变使得垂体生长激素细胞的生长调节机制紊乱，进而引发生长激素的过量分泌，最终导致肢端肥大症的发生。从年龄角度来看，各年龄段均可发生垂体生长激素瘤相关的肢端肥大症，但在青壮年期相对更易出现由于生长激素过度分泌导致骨骼、软组织等持续增生的表现。对于女性而言，在妊娠期等特殊生理时期，由于体内激素环境的变化，可能会对垂体生长激素瘤的生长和功能产生一定影响，但总体上基因因素是更为根本的内在驱动因素。
2.垂体细胞自身特性
垂体生长激素细胞本身的功能调节异常也与肢端肥大症的发生密切相关。正常情况下，垂体生长激素细胞受到下丘脑分泌的生长激素释放激素（GHRH）和生长激素释放抑制激素（SS）的精细调节。当垂体生长激素细胞对这种调节机制出现异常响应时，就可能导致生长激素分泌失衡。例如，某些垂体生长激素细胞对GHRH的敏感性异常增高，即使在正常下丘脑调节信号下，也会过度分泌生长激素。从生活方式角度，长期的精神压力等因素可能通过影响下丘脑-垂体轴的神经内分泌调节，间接影响垂体生长激素细胞的功能，但目前明确的是垂体生长激素细胞自身的内在特性异常是关键，生活方式因素更多是可能的诱发或加重因素而非根本病因。对于有垂体疾病家族史的人群，其发生垂体生长激素瘤导致肢端肥大症的风险相对较高，这也体现了病史相关因素对发病的影响。
3.肿瘤的生长特性
垂体生长激素瘤具有一定的侵袭性生长特性。肿瘤细胞会不断增殖并侵犯周围垂体组织甚至邻近的颅底结构等。随着肿瘤体积的增大，会进一步压迫垂体正常组织，影响其他垂体激素的分泌，同时持续分泌过量的生长激素。在年龄较小的患者中，如果发生垂体生长激素瘤，由于处于生长发育阶段，过量的生长激素会对骨骼、软组织、内脏等造成更为广泛和严重的影响，导致更明显的肢端肥大表现，如骨骼过度生长导致的手足粗大、面容改变等更为显著，这也充分体现了年龄因素在疾病表现和发生机制中的重要作用。而对于有既往垂体手术或放疗史的患者，可能会因为手术或放疗对垂体组织的损伤，导致垂体生长激素瘤的发生风险增加，这也是病史因素对肢端肥大症病因的影响体现。
二、其他少见病因
1.异位GHRH分泌肿瘤
极少数情况下，身体其他部位的肿瘤可异位分泌GHRH，从而刺激垂体生长激素细胞过度分泌生长激素。例如，胰岛细胞瘤、肺癌等肿瘤组织可能会异位产生GHRH。这类异位肿瘤导致的肢端肥大症相对较为罕见。从性别角度，不同性别在异位GHRH分泌肿瘤导致的肢端肥大症发生上并无明显的性别差异，但肿瘤的发生部位可能因性别有所不同，比如女性生殖系统相关肿瘤导致异位GHRH分泌的情况相对较少见。在生活方式方面，长期接触某些致癌物质等可能增加异位肿瘤发生的风险，但这并不是直接的病因，而是通过增加异位肿瘤发生的概率间接与肢端肥大症相关。对于有异位肿瘤高危因素的人群，如长期吸烟的人群患肺癌导致异位GHRH分泌的风险相对较高，需要密切监测。
2.生长激素细胞增生
垂体生长激素细胞增生也可导致生长激素分泌过多，进而引发肢端肥大症。垂体生长激素细胞增生的原因尚不完全明确，可能与某些内分泌紊乱等因素有关。在年龄方面，儿童时期如果出现垂体生长激素细胞增生，会严重影响生长发育，导致巨人症等类似表现，而成年人出现垂体生长激素细胞增生则主要表现为肢端肥大症的相关症状。女性在妊娠后等内分泌波动较大的时期，可能会增加垂体生长激素细胞增生的风险，但具体机制还需进一步研究。对于有内分泌疾病病史的患者，如甲状腺功能减退等，可能会通过影响下丘脑-垂体轴的反馈调节，导致垂体生长激素细胞增生的风险增加，这也是病史因素对肢端肥大症病因的影响体现。
