难治性霍奇金淋巴瘤是经一线或二线标准治疗后仍进展、复发或无反应的淋巴瘤，与肿瘤细胞自身特性（基因突变、微环境）和治疗相关因素（初始方案不当、依从性差）有关，临床有影像学（CT、PET-CT）和症状（全身、局部）特点，治疗存在药物耐药和缺乏有效方案的困境，新进展有靶向治疗（如本妥昔单抗）和免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）方面的成果。
一、难治性霍奇金淋巴瘤的定义
霍奇金淋巴瘤是一种来源于淋巴细胞的恶性肿瘤，而难治性霍奇金淋巴瘤是指经过一线或二线标准治疗方案后，疾病仍然持续进展、复发或者对治疗无反应的霍奇金淋巴瘤情况。例如，部分患者在接受了规范的ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）等一线化疗方案后，肿瘤仍未得到有效控制，或者在复发后再次治疗效果不佳，就属于难治性霍奇金淋巴瘤范畴。
二、可能导致难治性霍奇金淋巴瘤的因素
（一）肿瘤细胞自身特性
1.基因突变方面
霍奇金淋巴瘤细胞存在特定的基因突变情况，如信号传导通路相关基因的突变。例如，JAK-STAT信号通路相关基因的异常改变可能使肿瘤细胞对常规化疗药物的敏感性降低。研究发现，部分难治性霍奇金淋巴瘤患者中存在JAK2等基因的突变，这会影响细胞的增殖、凋亡等过程，使得肿瘤细胞难以被化疗药物杀伤，从而导致难治性情况的出现。
2.肿瘤微环境因素
肿瘤微环境中的细胞因子、基质细胞等成分会影响肿瘤细胞对治疗的反应。比如，肿瘤相关巨噬细胞分泌的一些细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF），可以促进肿瘤血管的生成，为肿瘤细胞提供营养和庇护所，使得化疗药物难以到达肿瘤细胞所在部位发挥作用。同时，肿瘤微环境中的成纤维细胞等分泌的一些因子会改变肿瘤细胞的生物学行为，降低其对化疗的敏感性，进而导致难治性霍奇金淋巴瘤的发生。
（二）治疗相关因素
1.初始治疗方案选择不当
如果对于霍奇金淋巴瘤患者初始治疗方案的选择没有基于患者的具体病情、年龄、身体状况等因素进行精准判断。例如，对于一些年轻、身体状况较好的患者，没有选择足够强度的一线化疗方案，可能会导致肿瘤细胞没有被彻底清除，为后续发展为难治性霍奇金淋巴瘤埋下隐患。
2.治疗依从性问题
患者在治疗过程中如果没有严格按照医嘱进行治疗，如漏服药物、擅自更改治疗方案等，会影响治疗效果。例如，患者在化疗过程中没有按时完成预定的化疗疗程，导致肿瘤细胞有机会修复和增殖，从而发展为难治性霍奇金淋巴瘤。
三、难治性霍奇金淋巴瘤的临床特点
（一）影像学表现
1.CT检查
可见淋巴结持续肿大或者复发的淋巴结病灶，与治疗前相比，病灶大小没有明显缩小或者反而增大。例如，在胸部CT上，纵隔淋巴结在经过治疗后仍然保持较大的体积，或者出现新的纵隔淋巴结肿大情况。
2.PET-CT检查
表现为FDG（氟代脱氧葡萄糖）摄取持续增高或者复发部位的FDG摄取增高。FDG是一种葡萄糖类似物，肿瘤细胞由于代谢活跃，会摄取较多的FDG，通过PET-CT检查可以直观地反映肿瘤细胞的活性情况，难治性霍奇金淋巴瘤患者在PET-CT上往往显示出异常的高摄取病灶。
（二）症状表现
1.全身症状
患者可能持续存在发热、盗汗、体重减轻等全身症状。发热多为低热或者中度发热，盗汗表现为夜间睡眠时大量出汗，体重减轻可在短期内明显下降，如1个月内体重减轻10%以上等。这些全身症状与肿瘤细胞的活跃增殖和机体的免疫反应异常相关，由于肿瘤处于难治状态，这些全身症状难以通过常规治疗得到缓解。
2.局部症状
如果是颈部、腋窝等部位的淋巴结受累，可能会持续存在局部淋巴结肿大引起的压迫症状，如颈部淋巴结肿大压迫气管可导致呼吸困难，腋窝淋巴结肿大压迫神经可引起上肢麻木等症状，且这些局部症状在经过治疗后没有改善或者再次出现。
四、难治性霍奇金淋巴瘤的治疗困境与新进展
（一）治疗困境
1.药物耐药性
肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性是难治性霍奇金淋巴瘤治疗的主要困境之一。由于长期接触化疗药物，肿瘤细胞逐渐产生了多种耐药机制，如药物外排泵过度表达，将进入细胞内的化疗药物泵出细胞外，降低细胞内药物浓度，从而使化疗药物无法发挥有效的杀伤作用。
2.缺乏有效治疗方案
目前对于难治性霍奇金淋巴瘤还没有标准的、广泛有效的治疗方案。传统的化疗方案对于难治性患者的疗效有限，而新的治疗手段如靶向治疗等虽然有一定进展，但还没有完全普及和达到理想的治疗效果，使得临床医生在面对难治性霍奇金淋巴瘤患者时，治疗选择较为局限。
（二）新进展
1.靶向治疗方面
针对CD30抗原的抗体-药物偶联物（ADC）药物取得了一定成果。例如，本妥昔单抗（brentuximabvedotin），它可以特异性地结合霍奇金淋巴瘤细胞表面的CD30抗原，然后将细胞毒性药物运送到肿瘤细胞内发挥杀伤作用。临床研究显示，对于难治性霍奇金淋巴瘤患者，本妥昔单抗单药治疗或者联合其他药物治疗可以取得一定的缓解率，为难治性霍奇金淋巴瘤的治疗带来了新的希望。
2.免疫治疗方面
免疫检查点抑制剂也在难治性霍奇金淋巴瘤中进行探索。例如，PD-1（程序性死亡受体1）及其配体PD-L1相关的免疫检查点抑制剂，通过阻断免疫检查点通路，激活机体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。一些临床试验表明，免疫检查点抑制剂对于部分难治性霍奇金淋巴瘤患者有一定的治疗效果，能够诱导肿瘤细胞的退缩，改善患者的预后。
