溶血性贫血可能与红细胞自身异常、红细胞外部因素、免疫因素、遗传因素等原因有关。
1.红细胞自身异常
红细胞膜结构异常如遗传性球形红细胞增多症、椭圆形红细胞增多症，会导致红细胞脆性增加，易在脾脏被破坏；红细胞酶缺乏如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症，会影响红细胞能量代谢，导致红细胞寿命缩短；血红蛋白异常如地中海贫血、镰状细胞贫血，会导致红细胞形态异常，易发生溶血。
2.红细胞外部因素
感染如细菌、病毒感染，会直接损伤红细胞膜导致溶血；化学物质如苯、铅、蛇毒等，会破坏红细胞结构引发溶血；药物如磺胺类、解热镇痛药、抗疟药等，可能诱发溶血，尤其对过敏体质或红细胞酶缺乏者风险更高；物理因素如大面积烧伤、放射损伤，也会导致红细胞破坏增加。
3.免疫因素
自身免疫性溶血性贫血是由于机体产生抗红细胞自身抗体，抗体与红细胞结合后，激活补体或被脾脏破坏，导致溶血。根据抗体类型可分为温抗体型和冷抗体型，常伴随发热、乏力、黄疸等症状。此外，输血反应、新生儿溶血病等，也与免疫因素导致的红细胞破坏有关。
4.遗传因素
多种溶血性贫血与遗传相关，如遗传性球形红细胞增多症、地中海贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等，均为常染色体显性或隐性遗传。遗传因素导致红细胞结构、酶或血红蛋白异常，使红细胞寿命缩短，引发慢性溶血。患者多有家族遗传史，症状可能在儿童或青年时期显现，需长期管理。
