肺动脉高压的病因复杂，主要分为特发性、遗传性、疾病继发、药物毒物暴露及特殊生理环境因素五类，其核心机制涉及肺血管内皮功能障碍、结构重塑及压力调节失衡。
一、特发性肺动脉高压
1. 无明确诱发因素，约占所有肺动脉高压病例的10%。研究表明，此类患者存在血管内皮细胞功能异常，如内皮素-1合成增加、一氧化氮合酶活性降低，导致肺血管持续收缩。同时，骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）等基因突变的遗传易感性可能参与发病，但其突变频率低于家族性病例。
2. 多见于中青年人群，男女比例约1：1.3，早期症状隐匿，易被误诊为冠心病或心肌病。
二、遗传性肺动脉高压
1. 约15%-20%的肺动脉高压病例存在家族遗传背景，已明确BMPR2基因突变占家族性病例的70%-80%，ALK1、ENG、SMAD9等基因突变占剩余20%-30%。突变基因通过干扰转化生长因子-β信号通路，导致肺小动脉中层肥厚、管腔狭窄。
2. 女性患者携带BMPR2突变者可能因X染色体显性遗传表现出更早发病或更严重症状，需对有家族史者进行基因筛查。
三、疾病继发因素
1. 左心疾病：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者因左心室舒张功能障碍，肺静脉压力升高，长期可引发肺动脉高压，约占继发性病例的30%。二尖瓣狭窄或反流患者因左心房压力增高，肺血管阻力增加，风险更高。
2. 肺部疾病：慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者因长期低氧血症和慢性炎症损伤肺血管内皮，肺血管阻力每升高10%，肺动脉压力约增加5mmHg。间质性肺病（如特发性肺纤维化）患者中，约25%会并发肺动脉高压，机制与肺泡炎症刺激血管重塑有关。
3. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压：占所有肺动脉高压的10%-15%，由深静脉血栓未完全溶解或反复微栓塞导致，表现为肺血管床梗阻，影像学可见偏心性血栓或侧支循环形成，需通过肺动脉造影确诊。
4. 系统性疾病：结缔组织病（如系统性红斑狼疮、硬皮病）患者中，约10%-20%会出现肺动脉高压，自身抗体直接损伤血管内皮细胞；血液系统疾病（如真性红细胞增多症）因红细胞比容升高（>60%）导致血液黏稠度增加，肺血流阻力升高。
四、药物与毒物暴露
1. 食欲抑制剂：曾用于肥胖症治疗的芬氟拉明等药物，因抑制前列环素合成酶活性，导致肺血管收缩，1996年因上市后监测到多例肺动脉高压病例被全球召回。
2. 化学毒物：长期接触草甘膦（除草剂）、矿物油（工业溶剂）的工人，其体内8-羟基脱氧鸟苷水平升高，提示氧化应激增加，可能诱发肺动脉高压。
3. 非法药物：可卡因等兴奋剂通过激活交感神经，使肺血管α-肾上腺素能受体敏感性增加，单次暴露即可引发肺动脉痉挛，相关病例多见于20-40岁滥用药物者。
五、特殊生理与环境因素
1. 新生儿持续性肺动脉高压：早产儿（胎龄<36周）因肺表面活性物质缺乏，出生后肺血管阻力未正常下降，导致低氧血症和肺动脉高压，其发生率与出生体重负相关（出生体重<1500g者风险增加3倍）。
2. 高原性肺动脉高压：长期居住在海拔3000米以上的人群中，肺动脉高压患病率达8%-15%，随海拔升高（>4000米）发病率可升至20%，低氧环境通过抑制环氧化酶活性，使前列腺素合成减少，肺血管阻力增加。
3. 慢性肝病：肝硬化患者因门静脉高压通过门-肺循环分流，导致肺血管阻力升高，此类患者肺动脉高压发生率约为5%-10%，多合并肝肺综合征。
需注意，特发性肺动脉高压需排除所有继发性因素，诊断时应优先通过心导管检查、基因检测及影像学筛查明确病因；结缔组织病患者（尤其女性）应定期监测N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）和肺动脉压力；长期吸烟者戒烟后肺功能改善可降低继发性肺动脉高压风险。
