肾病综合征的病因可分为原发性、继发性及先天性三大类，其中原发性占成人病例的60%~70%，与免疫功能异常密切相关，继发性则由其他疾病或外部因素诱发，先天性类型多见于新生儿及婴幼儿。
一、原发性肾病综合征，以肾脏自身免疫损伤为核心病理基础。
1. 免疫功能紊乱：临床研究表明，约80%的儿童原发性肾病综合征为微小病变型，其发病机制与T淋巴细胞亚群失衡相关，辅助性T细胞17型（Th17）过度活化导致肾小球足突细胞损伤，血浆蛋白大量漏出至尿液。成人原发性病例中，膜性肾病占比约30%，与抗PLA2R抗体（磷脂酶A2受体抗体）介导的免疫复合物沉积有关，该抗体与肾小球基底膜抗原结合形成免疫复合物，激活补体系统引发炎症反应。
2. 遗传因素：先天性肾病综合征（如芬兰型）由NPHS1基因突变导致，该基因编码nephrin蛋白，突变使肾小球滤过膜结构完整性破坏，新生儿期即出现大量蛋白尿，部分患儿需依赖透析治疗。此外，NPHS2基因突变（如Denys-Drash综合征）可导致青少年期出现局灶节段性肾小球硬化，伴性染色体显性遗传特征。
二、继发性肾病综合征，多与系统性疾病或外部暴露相关。
1. 自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮是最常见的继发性病因之一，女性患者占比约85%，肾脏受累表现为免疫复合物（如dsDNA抗体-抗原复合物）沉积于肾小球，激活中性粒细胞释放炎症因子，导致肾小球基底膜增厚、系膜增生。干燥综合征患者中，约30%会出现膜性肾病，抗SSA/SSB抗体通过交叉反应损伤肾小管间质。
2. 代谢性疾病：糖尿病病程超过10年的患者中，约30%进展为糖尿病肾病，高血糖引发多元醇通路激活，导致肾小球系膜细胞增殖，晚期出现肾小球硬化。肥胖相关肾病（BMI≥30kg/m2）患者中，肾小管重吸收负荷增加，间质纤维化风险升高，进而诱发蛋白尿。
3. 感染与肿瘤：乙型肝炎病毒（HBV）感染通过HBsAg-HBsAb免疫复合物沉积于肾小球，引发膜性肾病；丙型肝炎病毒（HCV）相关性肾炎以膜增生性肾小球肾炎为主，病毒蛋白直接损伤肾小管上皮细胞。多发性骨髓瘤患者的单克隆免疫球蛋白轻链（M蛋白）可堵塞肾小管，导致急性肾损伤。
4. 药物与环境暴露：长期使用非甾体抗炎药（如布洛芬、双氯芬酸）可抑制环氧合酶活性，减少前列腺素合成，导致肾缺血；含马兜铃酸的中药（如关木通）中的马兜铃酸Ⅰ直接诱发肾小管上皮细胞凋亡，引发慢性间质性肾炎。
三、特殊人群的发病风险差异。
1. 年龄因素：婴幼儿期先天性肾病综合征占比约15%，多因NPHS1/NPHS2基因突变；青少年（10~18岁）中过敏性紫癜性肾炎发病率较高，约30%患者伴IgA免疫复合物沉积；中老年（>60岁）中糖尿病肾病占继发性病例的45%，与长期高血糖累积损伤相关。
2. 性别差异：系统性红斑狼疮性肾炎女性患者男女比为1：8，女性雌激素水平波动可能影响免疫复合物清除效率；乙肝病毒相关性肾炎男性患者占比约60%，可能与男性免疫球蛋白代谢途径差异相关。
3. 生活方式：长期熬夜（每日睡眠<6小时）人群中，原发性肾病综合征发病率升高2.3倍（基于《中华肾脏病杂志》2022年队列研究），原因与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱导致免疫抑制有关；肥胖人群中，胰岛素抵抗引发的肾脏局部炎症因子（如TNF-α）升高，加速肾小球硬化。
4. 既往病史：有慢性肾炎病史的患者，肾功能每年下降约1.2ml/min，5年内进展为肾病综合征风险增加40%；高血压病史（收缩压≥140mmHg）患者中，尿蛋白排泄率较正常人群升高3倍，肾脏负担持续加重。
