肾小球疾病的发病机制主要包括免疫介导的炎症反应、肾小球基底膜损伤、细胞增殖异常、血流动力学异常及代谢紊乱五大类，不同机制在年龄、性别、生活方式及病史影响下表现出不同特征。
一、免疫介导的炎症反应
该机制是多数原发性肾小球疾病（如IgA肾病、狼疮性肾炎）及部分继发性疾病（如乙肝相关性肾炎）的核心发病途径。分为两种类型：循环免疫复合物沉积：可溶性抗原与抗体在血液循环中形成复合物，随血流沉积于肾小球系膜区或基底膜，激活补体经典途径，通过C3a、C5a等过敏毒素招募中性粒细胞，释放IL-6、TNF-α等炎症因子，引发局部组织损伤；原位免疫复合物形成：抗体直接与肾小球固有抗原（如基底膜IV型胶原）或植入抗原（如病毒蛋白）结合，在基底膜或系膜区形成复合物，通过Fc受体与单核细胞结合，启动T细胞介导的迟发型超敏反应，吸引巨噬细胞释放IL-1β、IL-8等趋化因子，加重局部炎症。
二、肾小球基底膜损伤
基底膜结构与功能异常直接导致肾小球滤过屏障破坏，表现为电荷屏障或机械屏障缺陷。结构层面：Ⅳ型胶原基因突变（如COL4A5基因）可引发Alport综合征，患者在20~30岁前常出现肾功能进行性下降，伴感音神经性耳聋及眼晶状体异常；层黏连蛋白α5链（LAMA5）突变导致先天性肾病综合征，新生儿期即出现大量蛋白尿。功能层面：基底膜阴离子位点减少（如微小病变肾病中PLA2R抗体结合足突膜后，导致硫酸类肝素减少），血浆蛋白（如白蛋白）滤过增加，形成选择性蛋白尿。
三、细胞增殖与表型转化异常
系膜细胞过度增殖是多数增生性肾小球肾炎的特征。在IL-2、TGF-β等细胞因子刺激下，系膜细胞由静息表型向合成表型转化，分泌过量细胞外基质（如胶原IV、纤维连接蛋白），导致系膜区扩张，最终引发肾小球硬化。足细胞异常表现为足突融合：在糖尿病肾病中，高糖环境通过AGE-RAGE通路激活PKC-βⅡ，使nephrin蛋白磷酸化异常，破坏足突间裂隙膜结构；IgA肾病中，系膜区沉积的IgA1糖基化异常，通过Gal-3结合受体触发足细胞凋亡，导致滤过孔增大。
四、血流动力学异常
肾小球内高压、高灌注、高滤过是促进肾功能恶化的重要因素。高血压患者（尤其是收缩压＞140mmHg者）因肾素-血管紧张素系统激活，肾小球毛细血管压升高，通过机械牵张刺激系膜细胞增殖，加速ECM合成；糖尿病肾病早期，高血糖使肾小管重吸收增加，肾血流量相对减少，激活肾素释放，加重肾小球高压状态；肥胖患者（BMI≥30）因胰岛素抵抗导致肾小管间质损伤，肾小管周围毛细血管压力升高，间接引发肾小球入球小动脉扩张，滤过分数增加。
五、代谢紊乱与慢性损伤累积
高血糖通过多元醇通路生成山梨醇，渗透压升高引发肾小管上皮细胞肿胀，挤压肾小管-间质毛细血管，导致肾缺血；高脂血症中LDL-C通过受体介导被系膜细胞摄取，经氧化修饰后生成ox-LDL，激活NF-κB通路，促进炎症因子释放。长期吸烟（烟龄＞20年）者，尼古丁抑制NO合成，减少肾小球毛细血管内皮一氧化氮生成，加重血管收缩与微血栓形成，加速肾功能下降。老年患者（≥65岁）因代谢清除率下降，药物蓄积导致的肾毒性风险增加，进一步放大代谢紊乱的损害效应。
不同年龄段人群差异显著：儿童（＜14岁）以原发性IgA肾病（占比35%）和紫癜性肾炎为主；青少年（15~25岁）狼疮性肾炎女性占比达90%，与雌激素受体基因多态性相关；中老年（≥60岁）糖尿病肾病占终末期肾病的42%，与病程＞10年的高血糖累积效应直接相关。特殊人群需重点防控：女性系统性红斑狼疮患者应在妊娠前6个月评估狼疮活动度，避免免疫复合物沉积风险升高；肥胖人群（BMI 28~30）建议通过减重手术（BMI≥40）或饮食干预（每日蛋白摄入＜0.8g/kg）延缓代谢性损伤进展。
