痴呆主要由神经退行性病变、脑血管疾病、代谢与系统性疾病、遗传因素及环境与生活方式因素共同作用导致，其中阿尔茨海默病是最常见病因。
1. 神经退行性病变
1.1 阿尔茨海默病（AD）：病理特征为脑内β淀粉样蛋白斑块沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结，导致神经元进行性丢失。研究显示，年龄每增长5岁，AD风险增加1.5-2倍，尤其85岁以上人群患病率可达30%-50%。APOE ε4等位基因是明确的遗传危险因素，携带2个ε4等位基因者发病风险是普通人群的12倍，且发病年龄提前约10年。
1.2 路易体痴呆（DLB）：以脑内路易小体（含α-突触核蛋白聚集）为病理特征，患者常出现波动性认知障碍、视幻觉及帕金森综合征三联征。约15%-20%的DLB患者有家族遗传倾向，已发现LRRK2基因突变与部分病例相关，发病年龄多在60-80岁。
1.3 额颞叶痴呆（FTD）：分为行为变异型（bvFTD）和原发性进行性失语（PPA）两种亚型，病理以TDP-43蛋白异常聚集或tau蛋白病变为主。约50%的bvFTD患者存在MAPT基因突变，发病年龄多早于65岁，病程进展较快，平均生存期5-7年。
2. 脑血管疾病
2.1 缺血性脑卒中：脑小血管病（如腔隙性脑梗死、白质高信号）通过破坏认知关键脑区（如海马、前额叶）引发血管性痴呆。研究表明，多发性脑梗死患者痴呆发生率是普通人群的4.8倍，其中后循环缺血（如基底动脉供血不足）对记忆功能影响更为显著。
2.2 脑淀粉样血管病（CAA）：淀粉样蛋白沉积于脑小动脉壁，导致反复微出血或迟发性脑出血，多见于60岁以上人群，占所有脑出血病例的10%-15%，常伴随认知功能阶梯式下降。
3. 代谢与系统性疾病
3.1 糖尿病：长期高血糖状态通过激活晚期糖基化终产物（AGEs）通路损伤脑微血管内皮细胞，降低脑血流量。大型队列研究显示，2型糖尿病患者痴呆风险较非糖尿病人群升高1.3-2.0倍，糖化血红蛋白（HbA1c）每升高1%，痴呆风险增加12%。
3.2 甲状腺功能减退：甲状腺激素缺乏影响神经元髓鞘形成及神经递质合成，导致认知迟钝、记忆力下降。成人甲减患者脑代谢率降低20%-30%，脑脊液中β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）代谢异常，可能增加AD发病风险。
4. 遗传与家族因素
早发性痴呆（发病年龄<65岁）中，约5%为家族遗传性阿尔茨海默病（FAD），由PSEN1、PSEN2或APP基因突变导致，其中PSEN1突变占比约60%。家族性血管性痴呆则与CADASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）相关，由NOTCH3基因突变引起，患者多在30-60岁出现认知衰退。
5. 环境与生活方式因素
5.1 不良生活习惯：吸烟使脑白质高信号发生率增加25%，尼古丁通过阻断α7烟碱受体影响海马突触可塑性；高盐高脂饮食可使脑内β淀粉样蛋白沉积速度加快30%。
5.2 心理社会因素：中年期社交孤立人群痴呆风险是社交活跃者的1.8倍，机制可能涉及长期低社会支持导致的慢性应激，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）过度分泌皮质醇，损伤海马神经元。
5.3 感染与毒素暴露：牙周炎患者因牙龈卟啉单胞菌感染引发的全身炎症反应，可使脑内IL-1β水平升高2倍，增加淀粉样蛋白沉积风险；长期铅暴露（如职业接触或老旧房屋铅污染）导致海马神经元凋亡，儿童期铅暴露者成年后痴呆风险增加40%。
特殊人群提示：老年人（≥65岁）应每1-2年进行认知功能筛查（如MMSE、MoCA量表）；女性绝经后因雌激素水平下降，血管性痴呆风险较男性高1.5倍，需结合心血管指标（如血压、血脂）综合评估；糖尿病患者应将糖化血红蛋白控制在7%以下以降低代谢损伤风险；有家族史者建议40岁后每年监测APOE基因型及脑影像学检查，早发现、早干预。
