慢性肾病的发病机制涉及肾脏固有结构损伤、免疫炎症、血流动力学改变、代谢异常及遗传调控等多环节失衡，具体包括以下方面：
一、肾脏固有细胞损伤与修复失衡
1. 足细胞损伤与蛋白尿：足细胞是维持肾小球滤过屏障的关键结构，反复免疫复合物沉积或血流动力学负荷增加可导致足突融合、足细胞脱落，使血浆蛋白（如白蛋白）漏出形成蛋白尿。蛋白尿本身通过直接毒性、激活肾小管间质炎症反应、促进系膜细胞增殖等途径加重肾脏损伤，如微小病变肾病中足细胞裂孔膜损伤可引发大量蛋白尿。
2. 肾小管间质纤维化：肾小管上皮细胞损伤后，肾小管基底膜暴露，吸引单核细胞浸润，释放转化生长因子-β（TGF-β）等促纤维化因子，刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，分泌细胞外基质（如胶原蛋白），导致肾小管萎缩、管腔闭塞，逐渐取代正常肾单位，使肾功能进行性下降，常见于慢性药物损伤或梗阻性肾病。
二、免疫炎症反应的持续激活
1. 免疫复合物介导的损伤：循环免疫复合物沉积于肾小球系膜区或基底膜，激活补体系统经典途径，释放C3a、C5a等炎症介质，吸引中性粒细胞和巨噬细胞聚集，释放活性氧（ROS）和溶酶体酶，造成肾小球结构破坏，如膜增生性肾小球肾炎中免疫复合物沉积与补体C3沉积相关。
2. 自身抗体与抗体介导的损伤：抗GBM抗体（Goodpasture综合征）与基底膜抗原结合，激活补体和中性粒细胞，导致肺泡出血和肾小球新月体形成；抗肾小管基底膜抗体可直接损伤肾小管上皮细胞，加速肾小管间质纤维化进程，多见于自身免疫性疾病患者。
三、血流动力学异常与肾小球高压
1. 系统性高血压：持续高血压使肾小球毛细血管内压力升高，导致肾小球滤过分数增加，系膜细胞收缩，滤过膜通透性改变，促发蛋白尿；同时，高血压激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过AT1受体促进醛固酮分泌，加重水钠潴留和血管收缩，进一步升高肾小球内压，形成恶性循环，常见于中年高血压病史患者。
2. 残余肾单位高灌注：单侧肾切除或慢性肾损伤后，健侧肾单位血流动力学代偿性改变，入球小动脉扩张、出球小动脉收缩，导致肾小球毛细血管压力和滤过率升高，诱发足细胞损伤和系膜增生，加速残余肾单位纤维化，老年CKD患者因肾脏储备功能下降更易出现此现象。
四、代谢紊乱与氧化应激
1. 高血糖与晚期糖基化终产物（AGEs）：糖尿病患者高血糖通过非酶糖基化形成AGEs，AGEs与受体（RAGE）结合后激活下游信号通路，促进NF-κB和蛋白激酶C（PKC）激活，诱导肾脏组织产生ROS，抑制抗氧化酶活性，加重氧化应激；同时AGEs可直接损伤足细胞骨架结构，增加蛋白尿，糖尿病肾病多见于中年肥胖且血糖控制不佳的患者。
2. 高尿酸血症与肾小管损伤：尿酸盐结晶在肾小管内沉积（尿酸盐肾病），或过饱和尿酸形成微结晶刺激肾小管上皮细胞，引发炎症反应；高尿酸还可通过抑制一氧化氮（NO）合成，导致肾小球入球小动脉收缩，加重肾缺血，促进肾小管间质纤维化，男性高尿酸血症患者因嘌呤代谢差异更易发生此机制。
五、遗传与表观遗传调控
1. 单基因遗传性肾病：如Alport综合征（COL4A3/A4/A5基因突变）导致Ⅳ型胶原结构异常，基底膜完整性破坏，肾小球和肾小管基底膜损伤；常染色体显性多囊肾病（ADPKD）因PKD1/PKD2基因突变，肾小管上皮细胞异常增殖形成囊肿，挤压正常肾单位，引发肾功能进行性下降，患者多有家族遗传史。
2. 表观遗传修饰：慢性肾病中，肾脏组织特定基因（如转化生长因子-β1、胶原蛋白I）启动子区甲基化水平异常升高，抑制抑癌基因表达，促进促纤维化因子过表达；组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性降低导致组蛋白乙酰化不足，染色质开放异常，也可能参与疾病进展，老年患者因DNA甲基化酶活性变化更易受此影响。
