青霉素有多种不良反应，包括过敏反应（可表现多样，过敏性休克最严重，机制是半抗原致敏后再接触引发反应，年龄性别不限，有过敏史风险更高）、毒性反应（中枢神经系统反应见于大剂量静注及肾功减退或老年者，血液系统反应偶见，机制不明，有基础病或用影响血液药者风险高）、赫氏反应（治疗梅毒等时用青霉素后数小时至24小时出现症状，机制是病原体被杀释抗原致强烈免疫反应，各年龄性别治疗相应病时可能发生，严重感染患者更易出现）、其他不良反应（局部反应肌内注射可致，儿童更明显，女性特殊时期有差异；二重感染长期或大剂量用易致，年老体弱等风险高）。
一、过敏反应
1.表现形式：青霉素最常见的不良反应是过敏反应，可表现为皮疹、瘙痒、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应、过敏性休克等。其中过敏性休克是最严重的过敏反应，可在用药后数分钟内发生，患者出现胸闷、气促、呼吸困难、面色苍白、发绀、血压下降、昏迷、抽搐等，如不及时抢救，可导致死亡。
2.发生机制：青霉素本身不具有免疫原性，其降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等为半抗原，进入人体后与蛋白质或多肽分子结合成全抗原，刺激机体产生特异性IgE抗体，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致敏。当机体再次接触青霉素时，抗原与致敏细胞上的IgE结合，触发过敏反应的一系列病理生理过程。
3.年龄、性别及病史影响：任何年龄、性别均可发生青霉素过敏反应，有青霉素过敏史的患者再次使用青霉素时发生过敏反应的风险显著增高，且过敏反应的严重程度可能更重。
二、毒性反应
1.中枢神经系统反应：大剂量静脉注射青霉素时，可对中枢神经系统产生刺激作用，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等，尤其多见于肾功能减退患者或老年患者。这是因为青霉素主要通过肾脏排泄，肾功能减退时其清除率下降，血药浓度升高，易透过血-脑屏障，从而引发中枢神经系统毒性反应。
2.血液系统反应：偶可引起白细胞减少、血小板减少、贫血等血液系统反应。其发生机制可能与青霉素引起的免疫性血细胞破坏有关，也可能与青霉素干扰了维生素K的代谢，影响凝血因子的合成有关，但具体机制尚不完全明确。在不同年龄、性别人群中均可能发生，有血液系统基础疾病或正在使用其他可能影响血液系统药物的患者，使用青霉素时发生血液系统反应的风险可能增加。
三、赫氏反应
1.表现及机制：在治疗梅毒、钩端螺旋体病等疾病时，使用青霉素后数小时至24小时内，可能出现发热、寒战、头痛、肌肉痛、心跳加快等症状，称为赫氏反应。其发生机制可能是病原体被青霉素迅速杀死后释放大量抗原物质，引起机体的强烈免疫反应。不同年龄、性别患者在治疗相应感染性疾病使用青霉素时均有可能发生赫氏反应，尤其在感染较为严重的患者中更易出现。
四、其他不良反应
1.局部反应：肌内注射青霉素时可引起局部疼痛、红肿、硬结等。儿童由于肌肉发育尚未完全，肌内注射青霉素时局部反应可能相对更明显，且儿童好动，可能影响药物吸收及局部恢复。不同性别患者肌内注射青霉素时局部反应程度可能无明显差异，但女性在月经期间或孕期等特殊生理时期，局部反应可能因个体差异有所不同。
2.二重感染：长期或大剂量使用青霉素可导致体内敏感菌被抑制，不敏感菌（如真菌等）趁机大量繁殖，引起二重感染。任何年龄、性别均可发生二重感染，但年老体弱、有基础疾病、长期住院或使用免疫抑制剂等患者发生二重感染的风险更高。例如，老年患者由于机体免疫力下降，肠道菌群平衡易被破坏，使用青霉素后更易发生真菌性肠炎等二重感染。
