老年痴呆（阿尔茨海默病）的核心病因是大脑神经元进行性退变，由遗传、衰老、β淀粉样蛋白沉积、脑血管损伤及不良生活方式等多因素长期叠加作用导致，其中APOE ε4基因与年龄是最明确的独立风险因子。
衰老与年龄
衰老为痴呆首要不可逆因素，随年龄增长，大脑海马体、前额叶皮层神经元凋亡速率增加，神经递质（如乙酰胆碱）合成能力下降，突触连接减少。65岁后每5年痴呆风险升高约1.5倍，85岁以上人群患病率达25%-35%，女性因寿命更长、雌激素保护作用较弱，风险较男性高1.5-2倍。
遗传易感性
APOE ε4基因是晚发性痴呆（65岁后发病）的最强遗传标记，人群中约15%-25%携带该基因，其中ε4/ε4纯合子发病风险比普通人群高12倍，ε4/ε3杂合子风险升高3-4倍；早发性病例（<65岁）仅占5%-10%，多与PSEN1/2、APP基因突变相关，需通过基因检测明确突变类型并进行遗传咨询。
病理级联反应
β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积形成老年斑，tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结，两者共同激活小胶质细胞释放炎症因子（如IL-6、TNF-α），造成神经元氧化应激损伤与能量代谢障碍，最终导致突触丢失与认知功能全面衰退，这是目前公认的疾病进展核心病理通路。
血管危险因素
高血压（收缩压>140mmHg）、糖尿病（糖化血红蛋白>7%）、高血脂（LDL-C>3.4mmol/L）可引发脑微梗死、脑白质疏松、脑淀粉样血管病，降低脑血流与代谢效率，约20%阿尔茨海默病患者合并脑血管病变，形成“血管性-退行性”混合痴呆，控制血压<140/90mmHg可使痴呆风险降低20%-25%。
生活方式与认知刺激
吸烟（尼古丁损伤脑血管内皮）、高盐高脂饮食（促Aβ生成）、缺乏运动（脑血流量减少20%）、社交孤立（抑郁焦虑加速认知衰退）是明确危险因素；认知训练（如每周3次记忆游戏、语言练习）、规律运动（每周150分钟中等强度有氧运动）、地中海饮食（富含Omega-3与多酚类抗氧化剂）可提升脑可塑性，降低发病风险约30%-40%，控制睡眠呼吸暂停综合征（OSA）也可减少认知衰退。
特殊人群注意事项：有家族史者（尤其APOE ε4携带者）建议45岁后每年进行认知筛查（如AD8量表、MMSE）；早发性患者需遗传咨询明确突变类型，避免生育患病后代；合并心脑血管疾病者需严格控制血压<140/90mmHg、血糖<7.0mmol/L、血脂LDL-C<2.6mmol/L，定期复查脑MRI排除脑白质病变。
