十二指肠溃疡的发病是幽门螺杆菌感染、胃酸分泌异常、不良生活习惯、药物损伤及遗传因素共同作用的结果，其中幽门螺杆菌感染是最主要病因（全球90%以上患者存在感染）。
幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌通过口-口或粪-口途径定植于胃窦部黏膜，其尿素酶分解尿素产生氨，中和胃酸形成局部碱性环境，破坏胃黏膜酸性屏障。同时，细菌诱导的免疫反应激活中性粒细胞等炎症细胞，释放IL-8等炎症因子，引发慢性炎症，最终导致黏膜糜烂与溃疡形成。临床研究显示，根除该菌可使溃疡愈合率达95%以上，复发率显著降低。
胃酸分泌异常
胃酸过度分泌是溃疡形成的关键环节。十二指肠溃疡患者空腹及餐后胃酸分泌量较健康人高1.5~2倍，过多胃酸激活胃蛋白酶原转化为胃蛋白酶，增强对黏膜的蛋白水解作用；同时，胃酸抑制前列腺素合成，削弱黏膜黏液-碳酸氢盐屏障，使黏膜暴露于胃酸侵袭下，长期作用形成溃疡。胃泌素水平升高也可能加重胃酸分泌异常。
不良生活习惯
长期饮食不规律（如饥饱不定、暴饮暴食）、辛辣/刺激性食物摄入、吸烟、酗酒及长期熬夜/精神压力大（如焦虑、抑郁），会刺激胃酸分泌并削弱黏膜修复能力。吸烟减少黏膜血流，酒精直接损伤黏膜，精神压力通过神经-内分泌系统加重胃酸分泌，共同增加溃疡风险。
药物损伤
长期服用非甾体抗炎药（如阿司匹林、布洛芬）会抑制环氧化酶（COX-1），减少前列腺素合成，削弱黏膜保护作用；糖皮质激素（如泼尼松）通过抑制黏膜细胞增殖与修复相关基因表达，延缓溃疡愈合；长期使用四环素等抗生素可能破坏肠道菌群平衡，间接影响胃黏膜微环境，增加溃疡易感性。
遗传易感性
部分患者存在家族遗传倾向，特定基因变异（如CYP2C19慢代谢型、HLA-DR3等位基因）可能导致胃酸分泌调控异常或黏膜修复能力下降。流行病学研究显示，有家族史者溃疡发病风险较普通人群高2~3倍，青少年患者（<20岁）家族史阳性率更高。此外，罕见遗传性疾病（如家族性腺瘤性息肉病）患者因黏膜修复基因缺陷，溃疡发病风险显著升高。
特殊人群注意事项：老年人（黏膜修复能力下降）、长期服药者（尤其是NSAIDs使用者）、有家族史者及饮食不规律人群（如外卖依赖者、加班族）需定期筛查幽门螺杆菌，避免自行长期服用NSAIDs，保持规律饮食与充足睡眠，出现上腹痛、反酸、黑便等症状时及时就医，降低溃疡出血、穿孔等风险。
