胆囊癌的形成是多因素长期作用的结果，核心机制涉及慢性刺激（如胆囊结石、炎症）、基因突变累积、癌前病变进展及遗传背景等，这些因素相互作用逐步推动正常胆囊细胞演变为癌细胞。
胆囊结石与慢性炎症：长期胆囊结石（尤其是直径≥3cm、存在时间>10年）会反复刺激胆囊黏膜，引发慢性炎症，导致黏膜增生、修复过程中细胞异常增殖，逐步积累基因突变，增加癌变风险。结石表面摩擦及细菌感染也可能加重炎症反应，促进癌变进程。
基因突变与分子异常：致癌基因（如KRAS、BRAF）激活或抑癌基因（如TP53、SMAD4）失活是关键分子事件，这些突变可导致细胞增殖失控、凋亡功能障碍。DNA错配修复基因缺陷会进一步积累突变，加速癌变过程，多数胆囊癌组织存在至少一种基因突变，且随突变数量增加癌变风险显著上升。
癌前病变的恶变：胆囊腺瘤（尤其是直径≥1cm、绒毛状腺瘤）和部分息肉（如直径>1cm、基底宽的息肉）属于癌前病变。腺瘤细胞因结构异常、增殖能力增强，若长期未干预，约10%-20%可能进展为胆囊癌，恶变过程通常需数年至数十年，定期监测可早期发现异常。
遗传因素与家族史：约5%-10%胆囊癌患者存在家族遗传倾向，家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病性结直肠癌（林奇综合征）等遗传性疾病患者，胆囊癌风险较普通人群增高。此外，部分家族性胆囊癌综合征患者存在特定基因突变，但整体遗传因素在胆囊癌中占比低于散发病例。
其他危险因素：年龄≥50岁人群风险显著升高，70岁以上人群发生率为50岁以下的3-5倍；女性发病率约为男性的1.5-2倍，雌激素可能通过影响胆囊黏膜代谢间接增加风险；肥胖、2型糖尿病、长期高脂饮食等代谢异常状态可能诱发慢性炎症及细胞增殖异常；慢性胆囊炎、胆囊腺肌症等慢性胆囊疾病也可能通过反复刺激增加癌变概率。
特殊人群需注意：50岁以上、有胆囊结石病史≥10年者，建议每6-12个月进行胆囊超声检查；女性肥胖人群应控制体重、减少高脂饮食，降低代谢异常风险；家族中有胆囊癌或息肉病史者，需提前建立健康档案，定期监测胆囊病变进展。
