肢端肥大症主要由垂体生长激素细胞瘤和异位分泌生长激素释放激素的肿瘤引起。垂体生长激素细胞瘤是最常见原因，其过度分泌生长激素致肝脏产生过多IGF-1引发症状；极少数其他部位肿瘤异位分泌GHRH刺激垂体生长激素细胞过度分泌生长激素，进而也使IGF-1升高引发肢端肥大症表现。
1.垂体生长激素细胞瘤的特性：垂体生长激素细胞瘤是导致肢端肥大症最常见的原因。垂体是人体重要的内分泌器官，生长激素细胞正常情况下分泌生长激素（GH）来调节人体的生长发育等多种生理过程。当垂体生长激素细胞发生肿瘤性病变时，会不受正常调控机制的限制而过度分泌生长激素。从年龄因素来看，这种垂体病变可发生于各个年龄段，但在成年人中相对更易出现相关症状，因为儿童时期如果出现类似垂体生长激素分泌异常，更多表现为巨人症，而成人时骨骼已经定型，主要表现为肢端等部位的改变。性别方面，并没有明显的性别差异导致垂体生长激素细胞瘤的发生率有显著不同。生活方式因素一般与垂体生长激素细胞瘤的直接发生关系不大，但长期不良的生活方式可能会影响身体整体健康状态，间接影响对疾病的发现和应对。对于有垂体相关疾病病史的人群，其发生垂体生长激素细胞瘤导致肢端肥大症的风险可能会相对升高。
2.肿瘤分泌生长激素的机制：垂体生长激素细胞瘤持续分泌过量的生长激素，生长激素会作用于肝脏等靶器官，促使肝脏产生胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。正常情况下，生长激素对IGF-1的分泌有调节作用，而肿瘤分泌的过量生长激素会使得IGF-1在血液中的水平异常升高，IGF-1持续升高就会引发肢端肥大症的一系列临床表现，如手脚增厚增粗、面部容貌改变等。
异位分泌生长激素释放激素的肿瘤
1.异位肿瘤分泌生长激素释放激素的情况：除了垂体本身的肿瘤外，极少数情况下，身体其他部位的肿瘤可能会异位分泌生长激素释放激素（GHRH）。例如一些胰腺肿瘤、肺部肿瘤等。这些异位肿瘤分泌的GHRH会刺激垂体生长激素细胞过度分泌生长激素，进而导致肢端肥大症的发生。在年龄方面，异位肿瘤导致的这种情况在各年龄段都可能出现，但相对垂体生长激素细胞瘤来说较为少见。性别因素对异位肿瘤的发生没有特定的倾向性影响。生活方式与异位肿瘤导致的肢端肥大症发生的直接关联也不明显，但如果存在长期接触某些可能致癌因素的生活方式，如长期暴露于辐射环境等，可能会增加身体其他部位出现肿瘤进而异位分泌GHRH的风险。对于有肿瘤家族史的人群，其发生异位分泌GHRH相关肿瘤导致肢端肥大症的风险可能会有所增加。
2.后续引发生长激素分泌异常的过程：异位分泌的GHRH通过血液循环到达垂体，作用于垂体生长激素细胞，促使其大量分泌生长激素，后续的机制与垂体生长激素细胞瘤导致生长激素分泌过多类似，即过多的生长激素引起IGF-1水平升高，从而引发肢端肥大症的相应临床表现。
