肾上腺皮质功能减退症的病因分为原发性（肾上腺自身病变）和继发性（垂体或下丘脑病变）两大类，具体病因与遗传、感染、肿瘤及内分泌轴调控异常相关，不同人群因环境与遗传背景差异存在病因分布特点。
一、原发性肾上腺皮质功能减退症（肾上腺自身受损）
1. 自身免疫性肾上腺炎：占成人病例的60%-80%，与HLA-B8、DR3等基因相关，女性发病风险高于男性（约2：1），20-50岁高发，常合并甲状腺功能减退、1型糖尿病等其他自身免疫病，部分患者为自身免疫性多内分泌综合征（APS-2型）。病理可见肾上腺皮质淋巴细胞浸润、皮质萎缩。
2. 感染性肾上腺损伤：结核为发展中国家主要病因（占感染性病因70%），常伴陈旧性结核病史，病理呈干酪样坏死；真菌感染（如组织胞浆菌病）多见于HIV感染者、长期使用免疫抑制剂者。
3. 破坏性肾上腺病变：双侧肾上腺切除术后（如嗜铬细胞瘤、库欣综合征手术）、恶性肿瘤转移（肺癌、乳腺癌转移率约10%-20%）、放疗后损伤（淋巴瘤放疗累及肾上腺）。
二、继发性肾上腺皮质功能减退症（ACTH分泌不足）
1. 垂体疾病：垂体腺瘤（无功能性腺瘤或功能性腺瘤术后）、自身免疫性垂体炎（常与肾上腺炎重叠）、垂体卒中（垂体出血性梗死）。
2. 下丘脑疾病：下丘脑肿瘤（颅咽管瘤、生殖细胞瘤）、慢性炎症（结节病、结核性脑膜炎）、长期应激（严重精神创伤、慢性肾衰竭）致促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌不足。
三、其他少见病因
先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏等酶缺陷）多见于婴幼儿，表现为性发育异常；长期糖皮质激素治疗突然停药（医源性肾上腺皮质功能减退）需缓慢减量；肾上腺淀粉样变（罕见，蛋白沉积致皮质萎缩）。
特殊人群注意：女性、有自身免疫病家族史者需警惕自身免疫性肾上腺炎；儿童患者应排查先天性肾上腺皮质增生症、APS-1型（皮肤黏膜念珠菌病、肾上腺皮质功能减退、甲状旁腺功能减退）；老年患者肾上腺转移瘤风险随年龄增加，需排查原发肿瘤病史。
