甲氨蝶呤有血液系统方面致贫血、白细胞减少、血小板减少，消化系统方面致恶心呕吐、口腔溃疡、肝功能损害，生殖系统方面对女性影响卵巢功能致月经紊乱等及对男性致精子异常，皮肤方面致皮疹、脱发，特殊人群中儿童肝肾功能未全易受影响、老年人代谢排泄弱风险增、肝肾功能不全者易药物蓄积加重副作用等副作用。
血液系统方面：
贫血：甲氨蝶呤可能抑制骨髓造血功能，导致红细胞生成减少。研究表明，长期使用甲氨蝶呤的患者中约有一定比例会出现不同程度的贫血，患者可能表现为面色苍白、乏力等症状。这是因为甲氨蝶呤干扰了核酸的合成，而红细胞的生成依赖于正常的核酸代谢过程，骨髓造血干细胞受到影响后，红细胞的产生数量下降。
白细胞减少：会使白细胞的生成受到抑制，使患者机体的免疫力下降，容易发生感染。临床观察发现，使用甲氨蝶呤治疗的患者，尤其是大剂量使用时，白细胞计数降低的发生率较高。例如，在一些自身免疫性疾病的治疗中，大剂量甲氨蝶呤冲击治疗后，患者白细胞减少的情况较为常见，患者可能会频繁出现感冒、呼吸道感染等症状。
血小板减少：可导致血小板数量降低，患者有出血倾向，如皮肤出现瘀点、瘀斑，鼻腔、牙龈出血等。血小板的正常功能对于止血至关重要，甲氨蝶呤对骨髓巨核细胞的抑制作用会影响血小板的生成，从而使患者的止血功能出现障碍。
消化系统方面：
恶心、呕吐：较为常见的副作用，约在一定比例的患者中出现。这是因为甲氨蝶呤刺激胃肠道黏膜，引起胃肠道的反应。患者可能在用药后不久就出现恶心感，严重时会发生呕吐，影响患者的进食和营养摄入。一般来说，小剂量用药时恶心、呕吐的发生率相对较低，而大剂量用药时发生率会升高。
口腔溃疡：甲氨蝶呤可能导致口腔黏膜受损，出现口腔溃疡。这是由于药物对口腔黏膜细胞的代谢产生干扰，影响了黏膜的正常修复和更新。患者口腔内会有疼痛的溃疡面，进食、说话都会受到影响，降低患者的生活质量。
肝功能损害：长期或大剂量使用甲氨蝶呤可能引起肝功能异常，表现为转氨酶升高等。这是因为甲氨蝶呤需要在肝脏进行代谢，药物及其代谢产物可能对肝细胞造成损伤。例如，在一些类风湿关节炎患者长期使用甲氨蝶呤治疗过程中，需要定期监测肝功能，部分患者会出现转氨酶升高的情况，此时需要根据肝功能损害的程度来调整治疗方案。
生殖系统方面：
对女性生殖的影响：对于女性患者，甲氨蝶呤可能影响卵巢功能，导致月经紊乱，如月经周期改变、月经量减少等。这是因为甲氨蝶呤干扰了卵巢内激素的合成和卵子的发育过程。长期使用还可能对生育功能产生影响，有研究显示，女性患者在使用甲氨蝶呤治疗后，怀孕的几率可能会受到一定影响，并且可能增加胎儿畸形的风险，所以育龄女性在使用甲氨蝶呤期间需要采取有效的避孕措施。
对男性生殖的影响：男性患者使用甲氨蝶呤后，可能出现精子数量减少、精子活力降低等情况，影响生育能力。这是由于甲氨蝶呤对睾丸生精上皮细胞的抑制作用，干扰了精子的生成过程。
皮肤方面：
皮疹：部分患者在使用甲氨蝶呤后会出现皮疹，表现为皮肤红斑、瘙痒等。其发生机制可能与药物引起的过敏反应或对皮肤细胞代谢的影响有关。皮疹的严重程度因人而异，轻度的皮疹可能仅表现为少量的红斑，重度的可能会出现广泛的皮疹，影响患者的皮肤外观和舒适度。
脱发：也较为常见，患者的头发会出现不同程度的脱落。这是因为甲氨蝶呤抑制了毛囊细胞的代谢，影响了头发生长周期，导致头发过早进入休止期而脱落。
特殊人群情况：
儿童：儿童使用甲氨蝶呤时需要特别谨慎，因为儿童的肝、肾等器官发育尚未完全成熟，对药物的代谢和排泄能力较弱，更容易受到甲氨蝶呤副作用的影响。儿童使用甲氨蝶呤后，发生血液系统、消化系统等副作用的风险可能更高，而且儿童的生长发育也可能受到一定影响，例如可能影响骨骼的生长等。所以在儿科应用甲氨蝶呤时，必须严格掌握适应证和剂量，密切监测各项指标。
老年人：老年人的肝肾功能减退，对甲氨蝶呤的代谢和排泄能力下降，因此老年人使用甲氨蝶呤时副作用发生的风险增加。需要更加密切地监测血常规、肝肾功能等指标，根据老年人的个体情况调整药物剂量，以减少副作用的发生。
肝肾功能不全者：肝肾功能不全的患者使用甲氨蝶呤后，药物在体内的代谢和排泄会受到影响，更容易出现药物蓄积，从而加重副作用。例如，肾功能不全患者排泄甲氨蝶呤的能力下降，药物在体内停留时间延长，会增加对骨髓、胃肠道等的毒性作用；肝功能不全患者对甲氨蝶呤的代谢能力减弱，也会导致药物在体内浓度升高，加重各种副作用的发生。所以这类患者使用甲氨蝶呤时需要格外谨慎，并且要加强监测。
