器官衰竭的常见引发因素包括感染因素（严重全身性感染如败血症可致器官衰竭）、缺血再灌注损伤（器官缺血后再灌注引发损伤致衰竭）、创伤因素（严重创伤致应激反应引发器官衰竭）、中毒因素（某些毒物直接损伤器官致衰竭）、基础疾病因素（患慢性基础疾病者器官衰竭风险高）。
缺血再灌注损伤：当器官组织长时间缺血后重新恢复血液灌注时，可能会引发缺血再灌注损伤导致器官衰竭。比如，心肌梗死患者在进行溶栓或血管再通治疗后，缺血的心肌重新获得血液供应，但此时会产生大量氧自由基、炎症介质等，损伤心肌细胞和血管内皮，影响心脏功能，严重时可导致心功能衰竭。对于新生儿，如发生脐带脱垂导致胎儿长时间缺血，出生后恢复血供也可能出现脑、肾等多器官的缺血再灌注损伤，引发器官衰竭。
创伤因素：严重的创伤，如大面积烧伤、多发性骨折等，会引起机体的强烈应激反应。大面积烧伤时，大量的体液丢失和组织损伤会导致有效循环血量减少，引起休克，进而影响肾脏、肝脏等器官的血液灌注。同时，创伤后释放的炎症介质等会进一步损伤器官。在老年创伤患者中，由于机体各器官功能本身有所减退，对创伤的耐受能力下降，更容易发生器官衰竭。例如，老年患者发生股骨骨折后，创伤应激可能诱发肺部感染，同时影响心脏功能，导致心、肺、肾等多器官功能障碍。
中毒因素：某些毒物可直接损伤器官导致衰竭。如有机磷农药中毒，有机磷会抑制胆碱酯酶活性，导致乙酰胆碱蓄积，影响神经系统、心血管系统等功能，严重时可引起呼吸衰竭、心力衰竭等多器官衰竭。对于儿童，如果误服灭鼠药等有毒物质，由于其代谢和解毒功能尚未完善，更容易受到毒物的严重损害，引发器官衰竭。另外，长期大量饮酒导致的酒精性肝病，进一步可发展为肝衰竭，还可能影响胃肠道、心脏等其他器官功能。
基础疾病因素：患有某些慢性基础疾病的患者，器官衰竭的风险较高。例如，患有糖尿病的患者，如果血糖长期控制不佳，可并发糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等，最终可能发展为肾衰竭、失明等，严重时可出现多器官功能衰竭。在老年糖尿病患者中，由于合并症较多，器官功能衰退，病情更容易恶化。又如，慢性阻塞性肺疾病患者，长期的肺部病变导致呼吸功能逐渐下降，最终可能发展为呼吸衰竭，同时可因缺氧等因素影响心脏功能，导致肺心病，进而出现心、肺等多器官功能障碍。
