朊蛋白病典型症状以进行性认知功能下降、精神行为异常、运动障碍及快速进展的痴呆为主要特征，病程通常数月至数年，不同亚型症状存在差异，早期易被误诊为其他神经系统疾病。
一、认知功能障碍相关症状
记忆力减退常为首发表现，初期以近记忆受累为主，如反复询问相同问题或忘记日常安排；儿童患者早期可表现为语言发育迟缓、运动协调性差，老年患者症状易被误认为衰老，需结合家族史和动态监测。注意力和执行功能逐渐下降，定向力障碍出现后发展为全面性痴呆。
二、精神行为异常症状
抑郁、焦虑情绪早期出现，表现为兴趣减退、情绪低落；部分患者出现幻觉（幻视、幻听）或妄想（如被监视、物品失窃），人格改变（从温和变暴躁或从活跃变淡漠），攻击性行为或社交退缩，部分亚型中精神症状可能早于认知障碍数月出现。
三、运动系统症状
肌阵挛（肌肉突发短暂收缩，光照或声音刺激后加重）、震颤（意向性为主，影响手部精细动作）、共济失调（步态不稳、动作不协调）、吞咽困难（进食呛咳），病程后期出现肢体僵硬、瘫痪，不同亚型运动障碍进展速度存在差异。
四、特殊亚型症状
致死性家族失眠症以睡眠障碍为核心，表现为入睡困难、早醒、睡眠片段化，快速眼动期睡眠行为障碍（睡眠中拳打脚踢、喊叫）；库鲁病早期出现舞蹈症样动作，晚期步态异常、全身衰竭，病程数月至数年但进展迅速。
五、特殊人群注意事项
儿童患者需警惕语言发育与运动发育滞后，结合家族遗传史排查；老年患者需动态监测认知功能，避免与正常衰老混淆；有家族史者应定期进行神经功能评估，出现症状后尽早完成基因检测明确诊断。
