甲氨蝶呤可致血液系统出现白细胞、血小板等减少甚至全血细胞减少，胃肠道有恶心、呕吐、口腔溃疡等反应，长期或大剂量用可致肝脏毒性，能引起肺部间质性肺炎等，对男性生殖影响精子生成，女性致月经紊乱且有致畸性，有皮肤皮疹、脱发等反应，大剂量或肾功能不全者可致肾脏损害，还会因抑制免疫使感染风险增加需注意预防。
一、血液系统不良反应
甲氨蝶呤可抑制骨髓造血功能，常见白细胞、血小板减少，严重时可出现全血细胞减少。例如，有研究显示长期使用甲氨蝶呤的患者中约10%-20%会出现白细胞减少，血小板减少的发生率相对稍低，但也有一定比例。儿童使用时需密切监测血常规，因儿童骨髓造血功能相对敏感，更易受药物影响导致血液学指标异常。
二、胃肠道不良反应
多数患者使用甲氨蝶呤后会出现胃肠道反应，如恶心、呕吐较为常见，发生率较高。部分患者还可出现口腔溃疡，严重时影响进食。胃肠道反应的发生与药物对胃肠道黏膜的直接刺激有关，且个体差异存在，部分患者反应较重，可能影响生活质量，需关注饮食调整等非药物干预措施（但不涉及具体用药剂量等指导）。
三、肝脏毒性不良反应
长期或大剂量使用甲氨蝶呤可能导致肝脏毒性，表现为血清肝酶（如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）升高，进一步可发展为肝纤维化、肝硬化等。有研究表明，慢性使用者中约5%-10%会出现不同程度的肝脏损害，尤其本身有基础肝脏疾病的患者风险更高，需定期监测肝功能。
四、肺部不良反应
甲氨蝶呤可引起肺部不良反应，如间质性肺炎，患者可出现咳嗽、呼吸困难等症状。虽然发生率相对较低，但一旦发生可能较为严重，需引起重视。其发生机制可能与药物诱发的免疫反应等有关，对于有肺部基础疾病或既往有肺部不良反应史的患者需谨慎使用。
五、生殖系统不良反应
对于男性患者，甲氨蝶呤可能影响精子生成，导致精子数量减少、活力下降等；女性患者则可能出现月经紊乱，如月经周期改变、经量异常等，且甲氨蝶呤具有致畸性，孕妇使用可导致胎儿畸形，因此育龄期男女患者使用时需采取有效的避孕措施。
六、皮肤不良反应
部分患者使用甲氨蝶呤后会出现皮肤反应，如皮疹、脱发等。皮疹可表现为不同形态，如红斑、丘疹等，脱发则可能影响患者外观，给患者带来心理压力，需关注皮肤及毛发变化情况。
七、肾脏不良反应
甲氨蝶呤经肾脏排泄，大剂量使用或肾功能不全患者可能出现肾脏损害，表现为肾功能指标异常，如肌酐升高、尿素氮升高等。因此，肾功能不全患者使用甲氨蝶呤需谨慎，需评估肾功能后调整用药相关方案。
八、感染风险增加
由于甲氨蝶呤抑制免疫系统，长期使用患者感染风险增加，可出现细菌、病毒、真菌感染等。例如，易发生呼吸道感染、口腔念珠菌感染等，尤其在免疫功能低下的患者中更明显，需注意预防感染，如保持良好卫生习惯等。
