洋地黄中毒的病因为给药剂量过大、药物相互作用、肾功能不全、心脏疾病和低钾血症等。
1.给药剂量过大
洋地黄的治疗剂量与中毒剂量接近，老年人、儿童等特殊人群由于机体代谢、肾功能等方面的特点，更容易因给药剂量稍大而发生中毒。
2.药物相互作用
排钾利尿剂如呋塞米等会导致钾离子排出增多，引起低钾血症，而低钾血症会增加洋地黄中毒的风险。因为钾离子能稳定心肌细胞膜电位，低钾时心肌细胞对洋地黄的敏感性增高，容易发生心律失常等中毒表现。
3.肾功能不全
肾脏是洋地黄排泄的主要途径，肾功能不全时，洋地黄排泄减少，药物在体内蓄积，从而易发生中毒。例如，慢性肾功能衰竭患者，由于肾小球滤过率下降，地高辛的清除率明显降低，血药浓度容易升高达到中毒水平。
4.心脏疾病
患有严重心肌病变的患者，如缺血性心肌病、心肌梗死、心肌炎等，心肌对洋地黄的耐受性降低，更容易出现中毒反应。因为这些患者的心肌细胞本身存在病变，对洋地黄的敏感性异常增高，较小剂量的洋地黄就可能导致中毒。
5.低钾血症
除了上述与排钾利尿剂合用导致低钾血症外，患者本身如有呕吐、腹泻等情况，也可引起钾离子丢失过多导致低钾。低钾时心肌细胞的电生理特性改变，使洋地黄的毒性作用增强，容易诱发心律失常等中毒表现。
如果本身患有高钙血症，可增加心肌对洋地黄的敏感性，容易引发洋地黄中毒。例如，甲状旁腺功能亢进症患者常伴有高钙血症，此时使用洋地黄就更容易出现中毒症状。
