肝硬化是由多种慢性肝脏疾病或损伤长期作用导致肝组织弥漫性纤维化、假小叶形成的终末期病变，主要病因包括以下几类：
1.病毒性肝炎：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）是我国肝硬化最主要的致病因素。HBV通过血液、母婴及性接触传播，慢性HBV感染者中约20%-30%会进展为肝硬化，每年新增肝硬化病例中HBV相关占比达45%-50%；HCV通过类似途径传播，全球约1.85亿人慢性感染HCV，未经治疗者10-20年肝硬化发生率约20%-30%。
2.酒精性肝病：长期大量饮酒是欧美国家肝硬化的首要病因，我国近年占比亦逐年上升。男性每日酒精摄入量＞40g、女性＞20g，持续5年以上可引发肝细胞脂肪变性、炎症及纤维化，其中乙醛作为主要毒性代谢产物，可抑制肝细胞蛋白合成、促进胶原沉积。研究显示，每日饮酒＞80g者肝硬化风险是非饮酒者的10倍以上。
3.非酒精性脂肪性肝病：与肥胖、2型糖尿病、血脂异常及代谢综合征密切相关。肝细胞内脂肪堆积超过肝脏重量的5%时，脂肪毒性可引发氧化应激和脂质过氧化，诱发胰岛素抵抗，进而激活星状细胞转化为肌成纤维细胞，分泌胶原纤维形成肝纤维化。肥胖人群发生肝硬化风险是非肥胖者的2-3倍，糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化发生率是普通人群的4.5倍。
4.自身免疫性肝病：包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等。自身免疫性肝炎患者中约50%在10-20年内进展为肝硬化，抗核抗体、抗平滑肌抗体等自身抗体是重要诊断指标；原发性胆汁性胆管炎以肝内小胆管慢性炎症破坏为特征，未及时治疗者10年肝硬化发生率达50%。
5.特殊人群风险：长期饮酒者（尤其是男性）、肥胖（BMI≥28kg/m2）、糖尿病（糖化血红蛋白＞7%）及有肝病家族史者需重点关注。儿童罕见肝硬化，但乙型肝炎病毒母婴传播者若未干预，5岁前可发展为肝硬化；老年人群因代谢能力下降，慢性肝病进展为肝硬化的隐匿性更高。
上述病因通过持续肝损伤和炎症反应，最终导致肝细胞反复坏死与修复失衡，胶原纤维大量沉积形成肝纤维化，逐步进展为肝硬化。
