急性肝衰竭的引发因素多样，包括药物因素（特定药物过量及个体差异致肝损伤）、感染因素（病毒如各型肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒及细菌如败血症、伤寒杆菌感染致肝损伤）、自身免疫因素（自身免疫性肝炎及其他自身免疫性疾病累及肝脏致肝细胞损伤）、缺血缺氧因素（休克、心力衰竭致肝脏缺血缺氧损伤）、遗传代谢因素（先天性代谢疾病、酶缺陷相关疾病致肝脏代谢异常损伤）及其他因素（妊娠相关的妊娠期急性脂肪肝、毒物接触如黄曲霉毒素、四氯化碳接触致肝损伤）。
个体差异：不同个体对药物的代谢能力存在差异，例如某些人群可能存在药物代谢相关酶的基因多态性，使得他们在正常剂量用药时就更容易出现药物性肝损伤进而发展为急性肝衰竭。比如携带某些特定基因变异的患者，使用特定药物后发生肝损伤的风险显著升高。
感染因素
病毒感染
肝炎病毒：甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等都可引起肝损伤。以甲型肝炎为例，甲型肝炎病毒感染人体后主要在肝细胞内复制，引发肝细胞的炎症、坏死等病变，多数患者为急性病程，但少数免疫力低下的人群或特殊情况下可能出现病情进展迅速导致急性肝衰竭。乙型肝炎病毒感染后，病毒可整合到宿主肝细胞基因组中，激发机体免疫反应攻击感染肝细胞，持续的免疫损伤可逐渐发展为肝衰竭，尤其是慢性乙型肝炎患者在某些诱因如合并其他病毒感染、过度劳累等情况下，病情可能急剧恶化引发急性肝衰竭。丙型肝炎病毒感染慢性化率较高，慢性丙型肝炎患者病情逐渐进展，也有部分患者会发展为急性肝衰竭。
其他病毒：如EB病毒、巨细胞病毒等感染也可能导致肝损伤，进而引发急性肝衰竭。EB病毒感染可引起传染性单核细胞增多症，部分患者会出现肝功能异常，严重时出现急性肝衰竭，其机制可能与病毒直接损伤肝细胞以及免疫反应介导的肝损伤有关。巨细胞病毒感染在免疫功能正常人群中多为自限性，但在免疫抑制患者（如器官移植术后长期使用免疫抑制剂者、艾滋病患者等）中可引起严重的肝损伤，导致急性肝衰竭。
细菌感染：某些严重的细菌感染，如败血症，细菌产生的毒素可随血液循环到达肝脏，损伤肝细胞。例如金黄色葡萄球菌败血症，其产生的毒素会引起肝脏微循环障碍、肝细胞变性坏死等，进而导致急性肝衰竭。另外，伤寒杆菌感染也可能累及肝脏，引起肝细胞损害，严重时引发急性肝衰竭。
自身免疫因素
自身免疫性肝炎：自身免疫性肝炎是由于机体免疫系统错误地攻击自身肝细胞，导致肝细胞炎症、坏死。该病多发生于女性，尤其是中青年女性。患者体内存在自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体等，这些自身抗体介导了对肝细胞的免疫损伤，病情若未得到有效控制，可逐渐进展为肝衰竭，包括急性肝衰竭。其发病机制涉及遗传易感性、环境因素等共同作用，遗传因素使得个体更容易产生自身免疫反应，而环境因素如某些药物、感染等可能触发自身免疫性肝炎的发作。
其他自身免疫性疾病累及肝脏：如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等自身免疫性肝病，虽然主要累及胆管系统，但病情进展时也可影响肝细胞，导致肝细胞损伤、炎症等，最终可能发展为急性肝衰竭。原发性胆汁性胆管炎多见于中年女性，是由于自身免疫介导的胆管破坏，胆汁淤积，进而引起肝细胞损伤，病情严重时出现急性肝衰竭表现。
缺血缺氧因素
休克：各种原因引起的休克，如失血性休克、感染性休克等，可导致肝脏血流灌注不足，肝细胞缺血缺氧。例如失血性休克时，机体有效循环血量急剧减少，肝脏的血液供应锐减，肝细胞因缺血缺氧发生变性、坏死，严重时引发急性肝衰竭。感染性休克时，细菌毒素等物质引起血管收缩、微循环障碍，肝脏血液灌注不足，同时炎症介质释放进一步加重肝细胞的损伤，导致急性肝衰竭的发生。
心力衰竭：右心衰竭时，体循环淤血，肝脏长期处于淤血状态，肝细胞因缺氧、淤血发生损伤。慢性右心衰竭患者若急性加重，肝脏淤血急剧加重，可导致肝细胞大片坏死，引发急性肝衰竭。例如风湿性心脏病引起的右心衰竭急性发作时，肝脏淤血迅速加重，短时间内出现肝功能严重损害，表现为急性肝衰竭。
遗传代谢因素
先天性代谢疾病：某些先天性遗传代谢疾病可导致肝脏代谢异常，引发急性肝衰竭。如酪氨酸血症，是由于患者体内缺乏延胡索酰乙酰乙酸酶，导致酪氨酸代谢中间产物在体内蓄积，损伤肝细胞，引起肝脏功能急剧恶化，出现急性肝衰竭表现。肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，患者体内铜代谢异常，铜在肝脏等组织沉积，导致肝细胞损伤、坏死，病情严重时可发生急性肝衰竭。患者体内铜蓝蛋白合成减少，铜在肝脏沉积，逐渐损害肝细胞结构和功能，当病情进展迅速时就会出现急性肝衰竭的临床表现。
酶缺陷相关疾病：一些与肝脏酶系统相关的遗传性酶缺陷疾病也可导致急性肝衰竭。例如乌头酸酶缺乏症等，由于肝脏内相关酶的缺乏，影响正常的代谢过程，使肝细胞不能正常进行物质代谢等生理活动，进而发生肝细胞损伤、坏死，引发急性肝衰竭。
其他因素
妊娠相关：妊娠期急性脂肪肝是发生在妊娠晚期的严重肝脏疾病，多见于初产妇，尤其是怀有双胎妊娠的女性。其病因尚不明确，可能与妊娠期间体内激素变化、脂肪酸代谢异常等有关。患者肝脏内出现脂肪变性，肝细胞坏死，病情进展迅速，可导致急性肝衰竭，同时还可能伴有凝血功能障碍、肾功能损害等多器官功能衰竭表现。
毒物接触：长期或大量接触某些毒物，如黄曲霉毒素，黄曲霉毒素是由黄曲霉和寄生曲霉产生的毒素，存在于霉变的食物中，如霉变的花生、玉米等。人摄入被黄曲霉毒素污染的食物后，黄曲霉毒素可在肝脏代谢，其代谢产物对肝细胞有强烈的毒性，可引起肝细胞坏死、出血等，短时间内就可能导致急性肝衰竭。另外，四氯化碳等工业毒物接触后也可迅速损伤肝脏，引发急性肝衰竭，四氯化碳进入人体后在肝细胞内代谢产生自由基等毒性物质，破坏肝细胞结构和功能。
