手足口病严重时可能在发病后1~2天内进展为神经系统、呼吸或循环系统受损，表现为高热不退、抽搐、呕吐、肢体无力等，极少数重症病例可因并发症导致死亡或遗留后遗症。
儿童手足口病严重情况可分为神经系统受累、呼吸循环衰竭及其他并发症三类。神经系统受累表现为持续高热、头痛、呕吐、精神萎靡，甚至出现抽搐、昏迷，需警惕无菌性脑膜炎、脑炎等，此类情况多见于5岁以下儿童，尤其1~3岁患儿风险更高。
呼吸循环衰竭是手足口病重症典型表现，患儿会出现呼吸急促、心率加快、四肢冰凉、血压下降，可能因急性肺水肿、心肌炎引发，需立即干预，婴幼儿及有基础心肺疾病患儿更易发生。
手足口腔疱疹严重时会继发细菌感染，导致溃疡扩大、疼痛加剧，影响进食和睡眠，免疫力低下儿童（如长期患病、营养不良者）恢复较慢，易出现继发感染。
重症手足口病虽少见但需高度重视，若患儿出现持续高热超3天、精神差、肢体抖动、呼吸异常等症状，应立即就医。治疗以对症支持为主，如退热、补液，必要时使用抗病毒药物及保护器官功能药物，具体用药需遵医嘱。
