非霍奇金淋巴瘤的发病受遗传、免疫、病毒感染、化学、辐射等多种因素影响，遗传因素使有家族史人群风险相对高；免疫缺陷或抑制状态易致发病；EB病毒等可引发；长期接触有机溶剂、不当用化疗药增加风险；长期暴露电离辐射也会升高患病风险。
免疫因素
免疫缺陷状态：
先天性免疫缺陷病患者，如严重联合免疫缺陷病患儿，由于体内T细胞、B细胞等免疫细胞发育不全或功能异常，免疫系统无法正常发挥作用，容易受到各种病原体的侵袭，并且自身对异常细胞的识别和清除能力下降，导致非霍奇金淋巴瘤的发病风险显著升高。
获得性免疫缺陷状态，例如艾滋病患者，由于人类免疫缺陷病毒（HIV）破坏人体的CD4+T细胞，使机体免疫系统严重受损，患者易发生各种机会性感染和肿瘤，其中非霍奇金淋巴瘤是艾滋病患者常见的恶性肿瘤之一。这是因为免疫系统功能的缺失，不能有效监视和清除体内发生恶变的淋巴细胞，使得淋巴细胞异常增殖而引发非霍奇金淋巴瘤。
器官移植后免疫抑制：器官移植患者需要长期使用免疫抑制药物来防止移植器官的排斥反应，这会导致机体免疫系统处于抑制状态，免疫监视功能减弱。此时，机体对肿瘤细胞的识别和清除能力下降，非霍奇金淋巴瘤的发病风险较正常人明显增加。不同的免疫抑制药物对免疫系统的抑制程度不同，使用的时间和剂量等因素也会影响发病风险。
病毒感染
EB病毒（Epstein-Barrvirus）：EB病毒与伯基特淋巴瘤等多种非霍奇金淋巴瘤密切相关。EB病毒感染人体后，可在B淋巴细胞内潜伏。研究表明，在伯基特淋巴瘤患者中，EB病毒的感染率较高。EB病毒可以通过多种机制影响B淋巴细胞的生物学行为，例如干扰细胞的凋亡信号通路，使受感染的B细胞过度增殖；还可以通过激活某些信号传导通路，促进细胞的恶性转化等，从而增加非霍奇金淋巴瘤的发病风险。
人类T细胞白血病病毒I型（HTLV-I）：HTLV-I是导致成人T细胞白血病/淋巴瘤的病原体，也属于非霍奇金淋巴瘤的一种亚型。HTLV-I感染人体后，其病毒基因可以整合到宿主细胞的基因组中，影响细胞的生长调控机制，使T淋巴细胞发生恶性转化，进而引发相关的非霍奇金淋巴瘤。这种病毒感染具有一定的地域性分布，在某些特定地区的人群中感染率相对较高。
化学因素
有机溶剂：长期接触有机溶剂，如苯及其衍生物等，可能会增加非霍奇金淋巴瘤的发病风险。苯在体内代谢过程中可产生一些具有毒性的代谢产物，这些产物可以损伤骨髓造血干细胞和淋巴细胞的DNA，导致基因突变和染色体异常，影响细胞的正常增殖和分化，从而诱发非霍奇金淋巴瘤。例如，长期在油漆厂、橡胶厂等工作环境中接触苯的工人，患非霍奇金淋巴瘤的风险比一般人群高。
化疗药物：某些化疗药物在治疗其他疾病的过程中，如果长期或不当使用，也可能成为非霍奇金淋巴瘤的发病诱因。例如，烷化剂类化疗药物，它们可以破坏细胞的DNA结构，导致细胞发生突变。在接受过某些化疗方案治疗的患者中，后续发生非霍奇金淋巴瘤的风险会有所增加。不过，这种情况相对较为少见，并且是在特定的用药背景下才会出现。
辐射因素
电离辐射：长期暴露于电离辐射环境中，如接受过放疗的患者（尤其是胸部、颈部等部位放疗后），或者是在核事故、放射工作场所长期接触电离辐射的人群，患非霍奇金淋巴瘤的风险会升高。电离辐射可以直接损伤细胞的DNA，引起基因突变和染色体畸变，影响细胞的正常生长和调控机制，导致淋巴细胞发生恶性转化。不同剂量的电离辐射对发病风险的影响不同，高剂量的电离辐射导致发病的风险明显高于低剂量暴露人群。
